La asparaginasa es una enzima que se utiliza como medicamento y en la fabricación de alimentos . [6] [7] Como medicamento, la L-asparaginasa se usa para tratar la leucemia linfoblástica aguda (LLA) y el linfoma linfoblástico (LBL). [6] Se administra mediante inyección en una vena , músculo o debajo de la piel . [6] También está disponible una versión pegilada . [8] En la fabricación de alimentos se utiliza para disminuir la acrilamida . [7]
Los efectos secundarios comunes cuando se usa mediante inyección incluyen reacciones alérgicas , pancreatitis , problemas de coagulación sanguínea, niveles altos de azúcar en sangre, problemas renales y disfunción hepática . [6] El uso durante el embarazo puede dañar al bebé. [9] Como alimento, generalmente se reconoce que es seguro . [7] La asparaginasa actúa descomponiendo el aminoácido conocido como asparagina, sin el cual las células cancerosas no pueden producir proteínas . [6]
Las reacciones adversas no hematológicas más comunes de la asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante) incluyen pruebas hepáticas anormales, náuseas, dolor musculoesquelético, infección, fatiga, dolor de cabeza, neutropenia febril, pirexia, hemorragia (sangrado), estomatitis, dolor abdominal, disminución del apetito, hipersensibilidad a los medicamentos, hiperglucemia, diarrea, pancreatitis e hipopotasemia. [10] [11] Los efectos secundarios más comunes de la asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante) cuando se administra en combinación con quimioterapia para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico son pruebas hepáticas anormales, náuseas, dolor muscular y óseo, y fatiga. [12]
La asparaginasa fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1978. [8] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [13] A menudo se elabora a partir de Escherichia coli ( E. coli ) o Erwinia chrysanthemi . [8] [14]
El desarrollo de JZP-458 como agente terapéutico para la leucemia linfoblástica aguda ha alcanzado hitos importantes a lo largo de los años. En 1963, se identificó la asparaginasa (ASNasa) como un agente antileucémico eficaz y posteriormente se hicieron esfuerzos para aislarla de fuentes bacterianas y aumentar la producción para ensayos clínicos. [15] Las pruebas clínicas con ASNasa de origen bacteriano comenzaron en 1966, y en 1978, E . La ASNasa derivada de coli recibió la aprobación de los Estados Unidos para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. [dieciséis]
A medida que los investigadores profundizaron en los protocolos de tratamiento con ASNase, se hizo evidente que diferentes preparaciones de la enzima exhibían distintas propiedades farmacocinéticas, lo que requería programas de dosificación personalizados. [17] Este descubrimiento impulsó la realización de más ensayos clínicos para caracterizar los resultados de varios regímenes de tratamiento con ASNase. Posteriormente, E pegilada . coli ASNase fue aprobado en 1994 como tratamiento de segunda línea y posteriormente en 2006 como tratamiento de primera línea para la leucemia linfoblástica aguda. [16] Otra variante de ASNase, ASNase Erwinia chrysantemi, obtuvo autorización para su uso en el Reino Unido en 1985 y obtuvo la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en 2011. [15]
Estos avances han influido significativamente en las estrategias y protocolos de tratamiento, como lo demuestran iniciativas como el Grupo de Oncología Infantil (COG) y el Protocolo Maestro de Tratamiento Erwinaze (EMTP). [16] El COG y el EMTP han contribuido al refinamiento y optimización de la terapia con ASNase para la leucemia linfoblástica aguda.
En general, los hitos en el desarrollo de ASNase para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda resaltan el progreso logrado en la comprensión de las propiedades farmacocinéticas únicas de diferentes preparaciones de ASNase y la adaptación de los protocolos de tratamiento en consecuencia. La aprobación de la ASNasa pegilada de E. coli y la ASNasa Erwinia chrysantemi ha ampliado las opciones terapéuticas disponibles para los pacientes con leucemia linfoblástica aguda. Las investigaciones y los ensayos clínicos en curso continúan avanzando nuestro conocimiento y mejorando los resultados en el tratamiento de esta desafiante enfermedad.
Se han realizado numerosos estudios clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de Erwinase en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Una de las principales preocupaciones en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda es la aparición de eventos adversos (EA) asociados con la terapia con asparaginasa. Estos EA pueden variar de leves a graves y pueden incluir reacciones de hipersensibilidad, hepatotoxicidad, pancreatitis, trastornos de la coagulación y tromboembolismo. Por lo tanto, comprender el perfil de seguridad de Erwinase es crucial para evaluar su equilibrio general entre beneficios y riesgos.
La principal medida de resultado de eficacia fue la demostración del logro y mantenimiento de la actividad nadir de la asparaginasa sérica (NSAA) por encima del nivel de 0,1 U/ml. Los resultados de los modelos y simulaciones mostraron que para una dosis de 25 mg/m2 administrada por vía intramuscular cada 48 horas, la proporción de pacientes que mantuvieron NSAA ≥ 0,1 U/mL a las 48 horas después de una dosis de Rylaze fue del 93,6 % (IC del 95 % = 92,6 %-94,6%). [18]
La evaluación de seguridad de JZP-458 en el ensayo clínico de fase I demostró un perfil de seguridad comparable al de otras asparaginasas. [19] [20] [21] En todos los niveles de dosis administrados (25 mg/m 2 para la vía de administración im y 37,5 mg/m 2 para la vía iv), JZP-458 mostró una tolerabilidad favorable sin ningún evento adverso inesperado ( EA), EA graves o EA de grado 3 o superior. Entre los EA informados durante el tratamiento, las náuseas fueron las observadas con mayor frecuencia en dos o más voluntarios sanos dentro de cada cohorte de dosificación. [22]
Otro estudio examinó la incidencia y la gravedad de los EA en una cohorte de 199 pacientes con leucemia linfoblástica aguda tratados con Erwinase. El estudio encontró que los EA más comunes fueron reacciones alérgicas, pancreatitis, hepatotoxicidad y trastornos de la coagulación. Sin embargo, la mayoría de estos EA fueron manejables con estrategias adecuadas de seguimiento e intervención. [23]
Además, la incidencia de EA emergentes del tratamiento, particularmente náuseas, se alinea con el perfil de efectos secundarios esperado asociado con la terapia con asparaginasa. Las náuseas se han informado como un evento adverso común en estudios previos que investigaron tratamientos basados en asparaginasa. [24]
Por otro lado, un estudio afirmó que en ensayos clínicos, aproximadamente el 25% de los pacientes tratados con asparaginasa experimentaron reacciones de hipersensibilidad, y el 2% experimentó reacciones graves. La aparición del primer episodio de hipersensibilidad se observó en una mediana de tiempo de 27 días después de la administración inicial de asparaginasa (Erwinia chrysanthemi) (recombinante)-rywn, oscilando entre 1 y 171 días. Entre las reacciones notificadas, la erupción fue la observada con mayor frecuencia y ocurrió en el 17% de los pacientes. En particular, ninguno de los pacientes experimentó una erupción grave. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta la aparición de la erupción fue de 33,5 días, con un rango de 1 a 127 días. [25]
Estos resultados proporcionan información valiosa sobre la seguridad de JZP-458 y respaldan su potencial como una opción de tratamiento bien tolerada para la indicación específica. Se necesitan más investigaciones, incluidos ensayos clínicos a mayor escala, para confirmar estos hallazgos y evaluar la eficacia y seguridad generales de JZP-458 en una población de pacientes más amplia. [22]
La eficacia se evaluó en el estudio JZP458-201 (NCT04145531), un ensayo multicéntrico, de múltiples cohortes y de etiqueta abierta en 102 pacientes con leucemia linfoblástica aguda o linfoma linfoblástico con hipersensibilidad a la asparaginasa derivada de E. coli como componente de un agente múltiple. régimen quimioterapéutico. La mediana de edad fue de 10 años con un rango de 1 a 24 años. Los pacientes recibieron Rylaze por vía intramuscular en varias dosis. [26]
Después del ciclo de tratamiento inicial con JZP-458, se encontró que el porcentaje de pacientes que alcanzaron niveles de NSAA de al menos 0,1 UI/ml dentro de las 72 horas fue del 64 % (IC del 95 % = 47 %-82 %) en la cohorte 1a, 91 % (IC del 95% = 84% -97%) en la cohorte 1b, y 90% (IC del 95% = 81% -98%) en la cohorte 1c. En 48 horas, más del 95 % de los pacientes de cada cohorte alcanzaron niveles de NSAA de al menos 0,1 UI/ml. En concreto, en la cohorte 1a el 97% de los pacientes (IC 95%=91%-100%) alcanzaron este nivel, mientras que en la cohorte 1b el porcentaje fue del 99% (IC 95%=96%-100%), y en la cohorte 1c, fue del 96% (IC del 95% = 90% -100%). Estos hallazgos indican que la mayoría de los pacientes de todas las cohortes alcanzaron los niveles deseados de NSAA dentro de las 48 a 72 horas posteriores al inicio del tratamiento con JZP-458. [27]
Se llevó a cabo un estudio para investigar la seguridad y eficacia relacionadas con el tratamiento de fase II y III con JZP-458. [26] Del total de pacientes (n= 167), 124 personas (74,3%) experimentaron eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento, y entre ellos, 86 pacientes (51,5%) experimentaron EA de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento. . Los EA no hematológicos de grado 3 o 4 más prevalentes relacionados con el tratamiento incluyeron neutropenia febril (9,0%), niveles elevados de alanina aminotransferasa (7,8%) y náuseas (5,4%). Los autores también afirmaron que en total, 21 pacientes (12,6%) interrumpieron el uso de JZP-458 debido a EA relacionados con el tratamiento. Los motivos de la interrupción fueron pancreatitis (6,0%), reacciones alérgicas (5,4%), incluida anafilaxia (1,8%), aumento de la alanina aminotransferasa (0,6%) e hiperamonemia (0,6%). Es importante señalar que los EA que provocaron la muerte de los pacientes fueron sepsis (cohorte 1a, n = 1), neumonía por aspiración (cohorte 1b, n = 1) e insuficiencia multiorgánica (cohorte 1b, n = 1). Sin embargo, se determinó que ninguna de estas muertes estaba directamente relacionada con la administración de JZP-458.
Los hallazgos indican que la administración de JZP-458 exhibe efectividad y un perfil de seguridad que se alinea con otras asparaginasas. [28] [29] [30] Por lo tanto, la FDA consideró los datos observados y simulados como evidencia suficiente para cumplir el objetivo de eficacia requerido, formando la base de su decisión. Significativamente, JZP-458 ofrece una solución a uno de los desafíos más importantes en la atención de pacientes con leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico, que es la escasez de medicamentos confiables. Su proceso de fabricación confiable, junto con su eficacia y seguridad comprobadas mostradas en AALL1931, hacen del JZP-458 un candidato prometedor para abordar este problema crítico.
Las asparaginasas se pueden utilizar para diferentes fines industriales y farmacéuticos.
Las cepas de E. coli son la principal fuente de asparaginasa médica. [31] Las formulaciones de marca (con diferentes propiedades químicas y farmacológicas) disponibles en 1998 incluyen Asparaginase Medac, Ciderolase y Oncaspar. [31] : 5 (Crasnitin ha sido descontinuado). Spectrila es una asparaginasa recombinante de E. coli . [2]
La asparaginasa producida por Dickeya dadantii (anteriormente llamada Erwinia chrysanthemi ) se conoce como crisantaspasa ( BAN ) y está disponible en el Reino Unido con la marca Erwinase. [32]
Una de las asparaginasas de E. coli comercializadas bajo la marca Elspar para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda [32] también se utiliza en algunos protocolos de tumores de mastocitos . [33]
En julio de 2006, la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la pegaspargasa para el tratamiento de primera línea de personas con leucemia linfoblástica aguda como componente de un régimen de quimioterapia con múltiples agentes. La pegaspargasa fue aprobada previamente en febrero de 1994 para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda que eran hipersensibles a las formas nativas de L-asparaginasa. [34] [35] [36]
En diciembre de 2018, la FDA aprobó la calaspargasa pegol-mknl, una enzima específica de la asparagina, como componente de un régimen quimioterapéutico de múltiples agentes para la leucemia linfoblástica aguda en pacientes pediátricos y adultos jóvenes de 1 mes a 21 años. Este nuevo producto proporciona un intervalo más largo entre dosis en comparación con otros productos de pegaspargasa disponibles. Calaspargasa pegol-mknl ha recibido la designación de medicamento huérfano de la FDA. [37] [38]
En junio de 2021, la FDA aprobó la asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn) como componente de un régimen quimioterapéutico de múltiples agentes para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico en personas de un mes de edad o más que han desarrollado hipersensibilidad a E. asparaginasa derivada de coli . [3] [10] [12] [39] La FDA concedió la solicitud de designación de fármaco huérfano y de vía rápida de asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante)-rywn . [10] [40]
En la Unión Europea, la asparaginasa (Enrylaze) está indicada como componente de un régimen quimioterapéutico de múltiples agentes para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma linfoblástico. [5]
El uso más común de las asparaginasas es como coadyuvante de procesamiento en la fabricación de alimentos. Las asparaginasas se utilizan como coadyuvante en el procesamiento de alimentos para reducir la formación de acrilamida , un carcinógeno sospechoso , en productos alimenticios con almidón como snacks, galletas y patatas fritas. [41]
El principal efecto secundario es una reacción alérgica o de hipersensibilidad; la anafilaxia es una posibilidad. [32] Además, también puede estar asociado con una coagulopatía, ya que disminuye la síntesis de proteínas, incluida la síntesis de factores de coagulación (p. ej., disminución aislada progresiva de fibrinógeno ) y factor anticoagulante (generalmente antitrombina III; a veces también proteínas C y S ), lo que lleva a a hemorragias o eventos trombóticos como un accidente cerebrovascular. [31] La supresión de la médula ósea es común, pero sólo de leve a moderada, rara vez alcanza importancia clínica y rara vez se requieren consecuencias terapéuticas. [42]
La acrilamida se forma a menudo al cocinar alimentos con almidón. Durante el calentamiento, el aminoácido asparagina , presente naturalmente en los alimentos con almidón, sufre un proceso llamado reacción de Maillard , que es responsable de darle a los alimentos horneados o fritos su color marrón, corteza y sabor tostado. En la reacción de Maillard también se generan presuntos carcinógenos como la acrilamida y algunas aminas heterocíclicas. Al agregar asparaginasa antes de hornear o freír los alimentos, la asparagina se convierte en otro aminoácido común, ácido aspártico y amonio . Como resultado, la asparagina no puede participar en la reacción de Maillard y, por tanto, la formación de acrilamida se reduce significativamente. La eliminación completa de la acrilamida probablemente no sea posible debido a otras vías de formación menores independientes de la asparagina. [41]
Como coadyuvante en el procesamiento de alimentos, las asparaginasas pueden reducir eficazmente el nivel de acrilamida en una variedad de alimentos con almidón sin cambiar el sabor y la apariencia del producto final. [43]
Las aplicaciones de la asparaginasa en la terapia del cáncer aprovechan el hecho de que las células de leucemia linfoblástica aguda y algunas otras células tumorales sospechosas no pueden sintetizar el aminoácido no esencial asparagina, mientras que las células normales pueden producir su propia asparagina; por tanto, las células leucémicas requieren una gran cantidad de asparagina. [44] Estas células leucémicas dependen de la asparagina circulante. La asparaginasa, sin embargo, cataliza la conversión de L -asparagina en ácido aspártico y amoníaco . Esto priva a la célula leucémica de la asparagina circulante, lo que provoca la muerte celular . [45]
"La proteína L-asparaginasa tipo I puede utilizar el modelo de regulación alostérica de morfeína ". [46]
El descubrimiento y desarrollo de la asparaginasa como fármaco contra el cáncer comenzó en 1953, cuando los científicos observaron por primera vez que los linfomas en ratas y ratones retrocedían después del tratamiento con suero de cobaya . [47] Posteriormente se descubrió que no es el suero en sí el que provoca la regresión del tumor, sino la enzima asparaginasa. [48]
Después de que los investigadores compararon diferentes tipos de asparaginasas, la derivada de Escherichia coli y Erwinia chrysanthemi resultó tener la mejor capacidad anticancerígena. De este modo, E. coli se ha convertido en la principal fuente de asparaginasa debido a que también es fácil de producir en grandes cantidades. [31]
La farmacocinética de la asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante) (Rylaze) se evaluó en 225 receptores en el estudio JZP458-201 (NCT04145531), un ensayo multicéntrico abierto en el que la asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante) se administró en diversas dosis y vías, y la Los resultados se utilizaron para desarrollar un modelo para predecir la actividad de la asparaginasa sérica en varios momentos. [11]
La aprobación de la FDA de la asparaginasa erwinia chrysanthemi (recombinante) (Rylaze) se basó en la evidencia de un ensayo clínico en curso (NCT04145531) en 102 niños y adultos participantes con un tipo de cáncer llamado leucemia linfoblástica aguda/linfoma linfoblástico. [12] Estos participantes habían desarrollado alergia a otro tipo de asparaginasa (asparaginasa de acción prolongada basada en E. coli). [12] El ensayo se llevó a cabo en 67 sitios en los Estados Unidos y Canadá. [12]
La asparaginasa normal cuesta menos que su versión pegilada , la pegaspargasa . [49] Sin embargo, debido a que no permanece tanto tiempo en el cuerpo, las inyecciones deben ser más frecuentes, con el resultado de que el costo total del tratamiento puede ser menor para la versión pegilada. [49]
Crisantaspasa es el nombre británico aprobado (BAN) para la asparaginasa obtenida de Erwinia chrysanthemi . Colaspasa es la BAN de la asparaginasa obtenida de Escherichia coli . [50] [31] [32] El nombre adoptado en los Estados Unidos de crisantaspasa es asparaginasa Erwinia chrysanthemi . [50] Elspar, Kidrolase, Leunase y Spectrila son nombres comerciales de colaspasa, mientras que Erwinase y Erwinaze son nombres comerciales de crisantaspasa. [50] Oncaspar es la marca de pegaspargasa. [50]
Sinónimos : (1) crisantaspasa biobetter JZP-458, (2) RC-P JZP-458, (3) asparaginasa recombinante erwinia chrysanthemi JZP-458, (4) asparaginasa recombinante Erwinia chrysanthemi-rywn y (5) crisantaspasa recombinante JZP- 458. Nombre de marca estadounidense : Rylaze y nombre clave : (1) JZP 458, (2) JZP-458, (3) JZP458 y (4) PF743. [51]
Erwinase ha mostrado perfiles prometedores de eficacia y seguridad en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Si bien pueden ocurrir eventos adversos, las estrategias adecuadas de monitoreo y gestión pueden abordar estos desafíos de manera efectiva. Se necesita más investigación para comprender mejor los resultados de eficacia y seguridad a largo plazo de Erwinase, particularmente en comparación con otras formulaciones de asparaginasa. La investigación continua y el perfeccionamiento de los protocolos de tratamiento contribuirán a maximizar los beneficios de la terapia con Erwinase para pacientes con leucemia linfoblástica aguda.
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
