Análisis del control metabólico

Modelo matemático de las vías bioquímicas

Gráfico del flujo en estado estacionario versus la actividad enzimática con coeficientes de control de flujo en varios puntos.

En bioquímica , el análisis de control metabólico ( MCA ) es un marco matemático para describir las vías metabólicas , de señalización y genéticas . El MCA cuantifica cómo las variables, como los flujos y las concentraciones de especies , dependen de los parámetros de la red . En particular, es capaz de describir cómo las propiedades dependientes de la red, llamadas coeficientes de control , dependen de propiedades locales llamadas elasticidades o coeficientes de elasticidad . ^{[1] [2] [3]}

La MCA se desarrolló originalmente para describir el control de las vías metabólicas, pero posteriormente se amplió para describir las redes de señalización y genéticas . A veces también se ha hecho referencia a la MCA como teoría del control metabólico, pero Henrik Kacser , uno de los fundadores, se opuso con bastante firmeza a esta terminología ^{[ cita requerida ]} .

Trabajos más recientes ^[4] han demostrado que los MCA se pueden mapear directamente en la teoría de control clásica y, como tales, son equivalentes.

La teoría de sistemas bioquímicos ^[5] (BST) es un formalismo similar , aunque con objetivos bastante diferentes. Ambos son evoluciones de un análisis teórico anterior de Joseph Higgins. ^[6]

La teoría de redes de reacciones químicas es otro marco teórico que se superpone tanto con la teoría de redes de reacciones químicas como con la teoría de redes de reacciones químicas, pero que es considerablemente más formal en su enfoque desde el punto de vista matemático. ^[7] Su énfasis se centra principalmente en los criterios de estabilidad dinámica ^[8] y los teoremas relacionados asociados con las redes de acción de masas . En años más recientes, el campo también ha desarrollado ^[9] un análisis de sensibilidad que es similar, si no idéntico, a la teoría de redes de reacciones químicas y la teoría de redes de reacciones químicas.

Coeficientes de control

Un coeficiente de control ^{[10] [11] [12]} mide el cambio relativo en estado estable de una variable del sistema, por ejemplo, el flujo de la vía (J) o la concentración de metabolitos (S), en respuesta a un cambio relativo en un parámetro , por ejemplo, la actividad enzimática o la tasa de estado estable ( ) del paso . Los dos coeficientes de control principales son los coeficientes de control de flujo y de concentración. Los coeficientes de control de flujo se definen por ${\displaystyle v_{i}}$ ${\displaystyle i}$

${\displaystyle C_{v_{i}}^{J}=\left({\frac {dJ}{dp}}{\frac {p}{J}}\right){\bigg /}\left({\frac {\partial v_{i}}{\partial p}}{\frac {p}{v_{i}}}\right)={\frac {d\ln J}{d\ln v_{i}}}}$

y coeficientes de control de concentración por

${\displaystyle C_{v_{i}}^{S}=\left({\frac {dS}{dp}}{\frac {p}{S}}\right){\bigg /}\left({\frac {\partial v_{i}}{\partial p}}{\frac {p}{v_{i}}}\right)={\frac {d\ln S}{d\ln v_{i}}}}$

Los coeficientes de control miden el efecto de las perturbaciones en una enzima sobre un observable de estado estable, como un flujo o una concentración de metabolitos. Nótese que el efecto de una perturbación puede ser positivo o negativo según el contexto. En la figura, se supone que una perturbación se encuentra en el paso tres. Figura modificada y rediseñada a partir de ^[13].

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Teoremas de suma

El teorema de suma de control de flujo fue descubierto independientemente por el grupo de Kacser/Burns ^[10] y el grupo de Heinrich/Rapoport ^[11] a principios de los años 1970 y finales de los años 1960. El teorema de suma de control de flujo implica que los flujos metabólicos son propiedades sistémicas y que su control es compartido por todas las reacciones en el sistema. Cuando una sola reacción cambia su control del flujo, esto se compensa con cambios en el control del mismo flujo por todas las demás reacciones.

${\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{J}=1}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{s}=0}$

Coeficientes de elasticidad

El coeficiente de elasticidad mide la respuesta local de una enzima u otra reacción química a los cambios en su entorno. Dichos cambios incluyen factores como sustratos, productos o concentraciones de efectores. Para obtener más información, consulte la página dedicada a los coeficientes de elasticidad .

Las elasticidades son magnitudes locales que miden el efecto de los sustratos, productos y efectores en una reacción determinada. Las flechas negras verticales representan la catálisis enzimática. Figura rediseñada y modificada a partir de ^[14]

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Teoremas de conectividad

Los teoremas de conectividad ^{[10] [11]} son ​​relaciones específicas entre elasticidades y coeficientes de control. Son útiles porque resaltan la estrecha relación entre las propiedades cinéticas de reacciones individuales y las propiedades del sistema de una vía. Existen dos conjuntos básicos de teoremas, uno para el flujo y otro para las concentraciones. Los teoremas de conectividad de concentración se dividen nuevamente dependiendo de si la especie del sistema es diferente de la especie local . ${\displaystyle S_{n}}$ ${\displaystyle S_{m}}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{J}\varepsilon _{s}^{i}=0}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=0\quad n\neq m}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=-1\quad n=m}$

Coeficiente de respuesta

Kacser y Burns ^[10] introdujeron un coeficiente adicional que describía cómo respondería una vía bioquímica al entorno externo. Lo denominaron coeficiente de respuesta y lo designaron utilizando el símbolo R. El coeficiente de respuesta es una métrica importante porque se puede utilizar para evaluar en qué medida un nutriente o, quizás más importante, cómo un fármaco puede influir en una vía. Por lo tanto, este coeficiente es muy relevante para la industria farmacéutica. ^[15]

El coeficiente de respuesta está relacionado con el núcleo del análisis del control metabólico a través del teorema del coeficiente de respuesta, que se enuncia de la siguiente manera:

${\displaystyle R_{m}^{X}=C_{i}^{X}\varepsilon _{m}^{i}}$

donde es un observable elegido, como un flujo o una concentración de metabolito, es el paso al que apunta el factor externo, es el coeficiente de control de los pasos objetivo y es la elasticidad del paso objetivo con respecto al factor externo . ${\displaystyle X}$ ${\displaystyle i}$ ${\displaystyle C_{i}^{X}}$ ${\displaystyle \varepsilon _{m}^{i}}$ ${\displaystyle m}$

La observación clave de este teorema es que un factor externo, como un fármaco terapéutico, actúa sobre el fenotipo del organismo a través de dos influencias: 1) qué tan bien el fármaco puede afectar al objetivo en sí mismo a través de la unión efectiva del fármaco a la proteína objetivo y su efecto sobre la actividad de la proteína. Esta efectividad se describe por la elasticidad y 2) qué tan bien las modificaciones del objetivo influyen en el fenotipo mediante la transmisión de la perturbación al resto de la red. Esto se indica mediante el coeficiente de control . ${\displaystyle \varepsilon _{m}^{i}}$ ${\displaystyle C_{i}^{X}}$

La acción de un fármaco, o de cualquier factor externo, es más eficaz cuando ambos factores son fuertes. Por ejemplo, un fármaco puede ser muy eficaz para modificar la actividad de su proteína diana, pero si esa alteración de la actividad proteica no puede transmitirse al fenotipo final, la eficacia del fármaco se ve muy reducida.

Si un fármaco o factor externo, , actúa sobre múltiples sitios de acción, por ejemplo sitios , entonces la respuesta general en un factor fenotípico , es la suma de las respuestas individuales: ${\displaystyle m}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle X}$

${\displaystyle R_{m}^{X}=\sum _{i=1}^{n}C_{i}^{X}\varepsilon _{m}^{i}}$

Ecuaciones de control

Es posible combinar la suma con los teoremas de conectividad para obtener expresiones cerradas que relacionen los coeficientes de control con los coeficientes de elasticidad. Por ejemplo, considere la vía no trivial más simple:

${\displaystyle X_{o}\rightarrow S\rightarrow X_{1}}$

Suponemos que y son especies límite fijas , de modo que la vía puede alcanzar un estado estable. Supongamos que el primer paso tiene una velocidad y el segundo paso . Centrándonos en los coeficientes de control de flujo, podemos escribir una suma y un teorema de conectividad para esta vía simple: ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}+C_{v_{2}}^{J}=1}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}\varepsilon _{s}^{v_{1}}+C_{v_{2}}^{J}\varepsilon _{s}^{v_{2}}=0}$

Usando estas dos ecuaciones podemos resolver los coeficientes de control de flujo para obtener

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}={\frac {\varepsilon _{s}^{2}}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{J}={\frac {-\varepsilon _{s}^{1}}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

Usando estas ecuaciones podemos observar algunos comportamientos extremos simples. Por ejemplo, supongamos que el primer paso es completamente insensible a su producto (es decir, no reacciona con él), S, entonces . En este caso, los coeficientes de control se reducen a ${\displaystyle \varepsilon _{s}^{v_{1}}=0}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}=1}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{J}=0}$

Eso es todo el control (o sensibilidad) que se encuentra en el primer paso. Esta situación representa el clásico paso de limitación de velocidad que se menciona con frecuencia en los libros de texto. El flujo a través de la vía depende completamente del primer paso. En estas condiciones, ningún otro paso en la vía puede afectar al flujo. Sin embargo, el efecto depende de la insensibilidad total del primer paso a su producto. Es probable que una situación de este tipo sea poco común en las vías reales. De hecho, el clásico paso de limitación de velocidad casi nunca se ha observado experimentalmente. En cambio, se observa un rango de limitación, con algunos pasos que tienen más limitación (control) que otros.

También podemos derivar los coeficientes de control de concentración para la ruta simple de dos pasos:

${\displaystyle C_{v_{1}}^{s}={\frac {1}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{s}={\frac {-1}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

Camino de tres pasos

Considere el sencillo camino de tres pasos:

${\displaystyle X_{o}\rightarrow S_{1}\rightarrow S_{2}\rightarrow X_{1}}$

donde y son especies límite fijas, las ecuaciones de control para esta vía se pueden derivar de manera similar a la vía simple de dos pasos, aunque es algo más tedioso. ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{J}=\varepsilon _{1}^{2}\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{J}=-\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{J}=\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{2}/D}$

donde D el denominador viene dado por

${\displaystyle D=\varepsilon _{1}^{2}\varepsilon _{2}^{3}-\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{3}+\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{2}}$

Tenga en cuenta que cada término del numerador aparece en el denominador, esto garantiza que se cumpla el teorema de suma del coeficiente de control de flujo.

Asimismo, también se pueden derivar los coeficientes de control de concentración, por ejemplo: ${\displaystyle S_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{S_{1}}=(\varepsilon _{2}^{3}-\varepsilon _{2}^{2})/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{S_{1}}=-\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{S_{1}}=\varepsilon _{2}^{2}/D}$

Y para ${\displaystyle S_{2}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{S_{2}}=\varepsilon _{1}^{2}/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{S_{2}}=-\varepsilon _{1}^{1}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{S_{2}}=(\varepsilon _{1}^{1}-\varepsilon _{1}^{2})/D}$

Nótese que los denominadores siguen siendo los mismos que antes y se comportan como un factor normalizador .

Derivación mediante perturbaciones

Las ecuaciones de control también se pueden derivar considerando el efecto de las perturbaciones en el sistema. Considere que las velocidades de reacción y están determinadas por dos enzimas y respectivamente. Cambiar cualquiera de las enzimas dará como resultado un cambio en el nivel de estado estable de y las velocidades de reacción de estado estable . Considere un pequeño cambio en de magnitud . Esto tendrá varios efectos, aumentará que a su vez aumentará que a su vez aumentará . Finalmente, el sistema se asentará en un nuevo estado estable. Podemos describir estos cambios centrándonos en el cambio en y . El cambio en , que designamos , se produjo como resultado del cambio . Debido a que solo estamos considerando cambios pequeños, podemos expresar el cambio en términos de utilizando la relación ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle \delta v_{2}}$ ${\displaystyle \delta x}$ ${\displaystyle \delta v_{2}}$ ${\displaystyle \delta x}$

${\displaystyle \delta v_{2}={\frac {\partial v_{2}}{\partial x}}\delta x}$

donde la derivada mide la respuesta de β a los cambios en . La derivada se puede calcular si conocemos la ley de velocidad para . Por ejemplo, si suponemos que la ley de velocidad es entonces la derivada es . También podemos utilizar una estrategia similar para calcular el cambio en como resultado del cambio . Esta vez el cambio en es el resultado de dos cambios, el cambio en sí mismo y el cambio en . Podemos expresar estos cambios sumando las dos contribuciones individuales: ${\displaystyle \partial v_{2}/\partial x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{2}=k_{2}x}$ ${\displaystyle k_{2}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle x}$

${\displaystyle \delta v_{1}={\frac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}\delta e_{1}+{\frac {\partial v_{1}}{\partial x}}\delta x}$

Tenemos dos ecuaciones, una que describe el cambio en y la otra en . Debido a que permitimos que el sistema se asiente en un nuevo estado estable, también podemos afirmar que el cambio en las velocidades de reacción debe ser el mismo (de lo contrario, no estaría en estado estable). Es decir, podemos afirmar que . Con esto en mente, igualamos las dos ecuaciones y escribimos ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle \delta v_{1}=\delta v_{2}}$

${\displaystyle {\frac {\partial v_{2}}{\partial x}}\delta x={\frac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}\delta e_{1}+{\frac {\partial v_{1}}{\partial x}}\delta x}$

Resolviendo la relación obtenemos: ${\displaystyle \delta x/\delta e_{1}}$

${\displaystyle {\frac {\delta x}{\delta e_{1}}}={\dfrac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}}}}$

En el límite, a medida que hacemos el cambio cada vez más pequeño, el lado izquierdo converge a la derivada : ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle dx/de_{1}}$

${\displaystyle \lim _{\delta e_{1}\rightarrow 0}{\frac {\delta x}{\delta e_{1}}}={\frac {dx}{de_{1}}}={\dfrac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}}}}$

Podemos ir un paso más allá y escalar las derivadas para eliminar unidades. Al multiplicar ambos lados por y dividirlos por obtenemos las derivadas escaladas: ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle x}$

${\displaystyle {\frac {dx}{de_{1}}}{\frac {e_{1}}{x}}={\frac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}{\dfrac {e_{1}}{v_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}{\dfrac {x}{v_{2}}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}{\dfrac {x}{v_{1}}}}}}$

Las derivadas escaladas del lado derecho son las elasticidades, y el término escalado del lado izquierdo es el coeficiente de sensibilidad escalado o coeficiente de control de concentración. ${\displaystyle \varepsilon _{x}^{v}}$ ${\displaystyle C_{e}^{x}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{x}={\frac {\varepsilon _{e_{1}}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

Podemos simplificar aún más esta expresión. La velocidad de reacción suele ser una función lineal de . Por ejemplo, en la ecuación de Briggs-Haldane, la velocidad de reacción está dada por . La diferenciación de esta ley de velocidad con respecto a y la escala dan como resultado . ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle v=e_{1}k_{cat}x/(K_{m}+x)}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle \varepsilon _{e_{1}}^{v_{1}}=1}$

Usando este resultado obtenemos:

${\displaystyle C_{e_{1}}^{x}={\frac {1}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

Se puede realizar un análisis similar cuando se perturba. En este caso obtenemos la sensibilidad de con respecto a : ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle e_{2}}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{x}=-{\frac {1}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

Las expresiones anteriores miden la cantidad de enzimas y controlan la concentración en estado estacionario del intermediario . También podemos considerar cómo las tasas de reacción en estado estacionario y se ven afectadas por perturbaciones en y . Esto suele ser importante para los ingenieros metabólicos que están interesados ​​en aumentar las tasas de producción. En estado estacionario, las tasas de reacción a menudo se denominan flujos y se abrevian como y . Para una vía lineal como este ejemplo, ambos flujos son iguales en estado estacionario, de modo que el flujo a través de la vía simplemente se denomina . Expresando el cambio en el flujo como resultado de una perturbación en y tomando el límite como antes, obtenemos ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle J_{1}}$ ${\displaystyle J_{2}}$ ${\displaystyle J}$ ${\displaystyle e_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{J}={\frac {\varepsilon _{x}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}},\quad C_{e_{2}}^{J}={\frac {-\varepsilon _{x}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

Las expresiones anteriores nos indican la cantidad de enzimas y controlan el flujo en estado estacionario. El punto clave aquí es que los cambios en la concentración de enzimas, o equivalentemente en la actividad enzimática, deben ser provocados por una acción externa. ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$

Derivación utilizando la ecuación de sistemas

Las ecuaciones de control también se pueden derivar de una manera más rigurosa utilizando la ecuación de sistemas :

${\displaystyle {\dfrac {\bf {dx}}{dt}}={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}(p),p)}$

donde es la matriz estequiométrica , es un vector de especies químicas y es un vector de parámetros (o entradas) que pueden influir en el sistema. En el análisis de control metabólico, los parámetros clave son las concentraciones de enzimas. Este enfoque fue popularizado por Heinrich, Rapoport y Rapoport ^[16] y Reder y Mazat. ^[17] Se puede encontrar una discusión detallada de este enfoque en Heinrich & Schuster ^[18] y Hofmeyr. ^[19] ${\displaystyle {\bf {N}}}$ ${\displaystyle {\bf {x}}}$ ${\displaystyle {\bf {p}}}$

Propiedades de una trayectoria lineal

Una vía bioquímica lineal es una cadena de pasos de reacción catalizados por enzimas. La figura siguiente muestra una vía de tres pasos, con intermediarios y . Para mantener un estado estable, las especies límite y son fijas. ${\displaystyle S_{1}}$ ${\displaystyle S_{2}}$ ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$

Cadena lineal de cuatro reacciones catalizadas por las enzimas e1 a e4

En estado estacionario, la velocidad de reacción es la misma en cada paso, lo que significa que hay un flujo general de X_o a X_1.

Las vías lineales poseen algunas propiedades bien conocidas: ^{[20] [21] [22]}

1. El control del flujo está sesgado hacia los primeros pasos de la ruta. El control del flujo se desplaza más hacia el primer paso a medida que las constantes de equilibrio se vuelven grandes.
2. El control del flujo es pequeño en reacciones cercanas al equilibrio.
3. Suponiendo que la reacción es reversible, el control del flujo en un paso determinado es proporcional al producto de las constantes de equilibrio. Por ejemplo, el control del flujo en el segundo paso de una vía de tres pasos es proporcional al producto de la segunda y la tercera constantes de equilibrio.

En todos los casos, se da una justificación para estos comportamientos en términos de cómo las elasticidades transmiten cambios a través de una vía.

Software de análisis de control metabólico

Hay una serie de herramientas de software que pueden calcular directamente elasticidades y coeficientes de control:

• COPASI (GUI)
• PySCeS ^[23] (Python)
• SBW ^[24] (GUI)
• libroadrunner ^[25] (Python)
• Celda virtual

Relación con la teoría clásica del control

La teoría de control clásica es un campo de las matemáticas que se ocupa del control de sistemas dinámicos en procesos y máquinas de ingeniería. En 2004, Brian Ingalls publicó un artículo ^[26] que mostraba que la teoría de control clásica y el análisis de control metabólico eran idénticos. La única diferencia era que el análisis de control metabólico se limitaba a respuestas de frecuencia cero cuando se aplicaba en el dominio de la frecuencia, mientras que la teoría de control clásica no impone tal restricción. La otra diferencia significativa es que la teoría de control clásica ^[27] no tiene noción de estequiometría y conservación de masa, lo que hace que su uso sea más complicado, pero también significa que no reconoce las propiedades estructurales inherentes a las redes estequiométricas que proporcionan información biológica útil.

Véase también

• Vías ramificadas
• Teoría de sistemas bioquímicos
• Coeficiente de control (bioquímica)
• Flujo (metabolismo)
• Conservación de fracciones
• Paso limitante de la velocidad (bioquímica)

Referencias

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Enlaces externos

• La Web de Análisis del Control Metabólico