Paso limitante de la velocidad (bioquímica)

El paso más lento de una serie de reacciones bioquímicas

En bioquímica , un paso limitante de velocidad es un paso de reacción que controla la velocidad de una serie de reacciones bioquímicas. ^{[1] [2]} Sin embargo, esta afirmación es una interpretación errónea de cómo funciona una secuencia de pasos de reacción catalizados por enzimas . En lugar de que un solo paso controle la velocidad, se ha descubierto que son varios pasos los que la controlan. Además, cada paso de control controla la velocidad en distintos grados.

Blackman (1905) ^[3] enunció como axioma: "cuando un proceso está condicionado en cuanto a su rapidez por una serie de factores separados, la velocidad del proceso está limitada por el ritmo del factor más lento". Esto implica que debería ser posible, mediante el estudio del comportamiento de un sistema complicado como una vía metabólica , caracterizar un único factor o reacción (a saber, el más lento), que desempeña el papel de paso maestro o limitante de la velocidad. En otras palabras, el estudio del control del flujo se puede simplificar al estudio de una sola enzima ya que, por definición, solo puede haber un paso "limitante de la velocidad". Desde su concepción, el paso "limitante de la velocidad" ha desempeñado un papel importante al sugerir cómo se controlan las vías metabólicas. Desafortunadamente, la noción de un paso "limitante de la velocidad" es errónea, al menos en condiciones de estado estacionario. Los libros de texto de bioquímica modernos han comenzado a restarle importancia al concepto. Por ejemplo, la séptima edición de los Principios de bioquímica de Lehninger ^[4] afirma explícitamente: "Ahora ha quedado claro que, en la mayoría de las vías, el control del flujo se distribuye entre varias enzimas, y el grado en que cada una contribuye al control varía con las circunstancias metabólicas". Sin embargo, el concepto todavía se utiliza incorrectamente en artículos de investigación. ^{[5] [6]}

Perspectiva histórica

Desde los años 1920 hasta los años 1950, hubo varios autores que discutieron el concepto de pasos limitantes de velocidad, también conocidos como reacciones maestras. Varios autores han afirmado que el concepto de paso "limitante de velocidad" es incorrecto. Burton (1936) ^[7] fue uno de los primeros en señalar que: "En el estado estacionario de las cadenas de reacción, el principio de la reacción maestra no tiene aplicación". Hearon (1952) ^[8] realizó un análisis matemático más general y desarrolló reglas estrictas para la predicción de la maestría en una secuencia lineal de reacciones catalizadas por enzimas. Webb (1963) ^[9] fue muy crítico del concepto de paso limitante de velocidad y de su aplicación ciega para resolver problemas de regulación en el metabolismo. Waley (1964) ^[10] realizó un análisis simple pero esclarecedor de cadenas lineales simples. Demostró que siempre que las concentraciones intermedias fueran bajas en comparación con los valores de las enzimas, la siguiente expresión era válida: ${\displaystyle K_{\mathrm {m} }}$

${\displaystyle {\frac {1}{F}}={\frac {1}{Q}}\left({\frac {R}{e_{1}}}+\ldots {\frac {X}{e_{i}}}+\ldots +{\frac {Z}{e_{n}}}\right)}$

donde es igual al flujo de la vía, y y son funciones de las constantes de velocidad y las concentraciones de metabolitos intermedios. Los términos son proporcionales a los valores de velocidad limitantes de las enzimas. El primer punto a destacar de la ecuación anterior es que el flujo de la vía es una función de todas las enzimas; no hay necesidad de que haya un paso "limitante de velocidad". Sin embargo, si todos los términos de a , son pequeños en relación con entonces la primera enzima contribuirá más a determinar el flujo y, por lo tanto, podría denominarse el paso "limitante de velocidad". ${\displaystyle F}$ ${\displaystyle Q,R,\ldots ,X,\ldots }$ ${\displaystyle Z}$ ${\displaystyle e_{i}}$ ${\displaystyle V}$ ${\displaystyle X/e_{i}}$ ${\displaystyle S/e_{2}}$ ${\displaystyle Z/e_{n}}$ ${\displaystyle R/e_{1}}$

Perspectiva moderna

La perspectiva moderna es que la limitación de la velocidad debe ser cuantitativa y que se distribuye a través de una vía en diversos grados. Esta idea fue considerada por primera vez por Higgins ^[11] a fines de la década de 1950 como parte de su tesis doctoral ^[12] donde introdujo la medida cuantitativa que llamó "coeficiente de reflexión". Esto describía el cambio relativo de una variable a otra para pequeñas perturbaciones. En su tesis doctoral, Higgins describe muchas propiedades de los coeficientes de reflexión y, en trabajos posteriores, tres grupos, Savageau, ^{[13] [14]} Heinrich y Rapoport ^{[15] [16]} y Jim Burns en su tesis (1971) y publicaciones posteriores ^{[17] [18]} desarrollaron de forma independiente y simultánea este trabajo en lo que ahora se llama análisis de control metabólico o, en la forma específica desarrollada por Savageau, teoría de sistemas bioquímicos . Estos desarrollos ampliaron significativamente las ideas originales de Higgins, y el formalismo es ahora el enfoque teórico principal para describir modelos deterministas y continuos de redes bioquímicas.

Las variaciones en la terminología entre los diferentes artículos sobre análisis del control metabólico ^{[15] [17]} se armonizaron posteriormente mediante un acuerdo general. ^[19]

Véase también

• Vías ramificadas
• Análisis del control metabólico
• Teoría de sistemas bioquímicos
• Paso comprometido

Referencias

1. Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2005). Principios de bioquímica de Lehninger . Macmillan. pág. 195. ISBN 978-0-7167-4339-2.
2. Rajvaidya, Neelima; Markandey, Dilip Kumar (2005). Bioquímica Ambiental. Publicación APH. pag. 408.ISBN​ 978-81-7648-789-4.
3. Blackman, FF (1905). "Óptimos y factores limitantes". Anales de botánica . 19 (74): 281–295. doi :10.1093/oxfordjournals.aob.a089000. ISSN  0305-7364. JSTOR  43235278.
4. Nelson, David L.; Cox, Michael M. (2017). Principios de bioquímica de Lehninger (séptima edición). Nueva York, NY. ISBN 9781464126116.{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: falta la ubicación del editor ( enlace )
5. Zuo, Jianlin; Tang, Jinshuo; Lu, Meng; Zhou, Zhongsheng; Li, Yang; Tian, ​​Hao; Liu, Enbo; Gao, Baoying; Liu, Te; Shao, Pu (24 de noviembre de 2021). "Enzimas limitadoras de la tasa de glucólisis: nuevos reguladores potenciales de la patogénesis de la artritis reumatoide". Fronteras en Inmunología . 12 : 779787. doi : 10.3389/fimmu.2021.779787 . PMC 8651870 . PMID  34899740. 
6. Zhou, Daoying; Duan, Zhen; Li, Zhenyu; Ge, Fangfang; Wei, Ran; Kong, Lingsuo (14 de diciembre de 2022). "La importancia de la glucólisis en la progresión tumoral y su relación con el microambiente tumoral". Frontiers in Pharmacology . 13 : 1091779. doi : 10.3389/fphar.2022.1091779 . PMC 9795015 . PMID  36588722. 
7. Burton, Alan C. (diciembre de 1936). "La base del principio de la reacción maestra en biología". Journal of Cellular and Comparative Physiology . 9 (1): 1–14. doi :10.1002/jcp.1030090102.
8. Hearon, John Z. (1 de octubre de 1952). "Comportamiento de la velocidad de los sistemas metabólicos". Physiological Reviews . 32 (4): 499–523. doi :10.1152/physrev.1952.32.4.499. PMID  13003538.
9. Webb, John Leyden (1963). Inhibidores enzimáticos y metabólicos . Nueva York: Academic Press. págs. 380–382.
10. Waley, Sg (1 de junio de 1964). "Una nota sobre la cinética de los sistemas multienzimáticos". Revista bioquímica . 91 (3): 514–517. doi :10.1042/bj0910514. PMC 1202985 . PMID  5840711. 
11. Higgins, Joseph (mayo de 1963). "Análisis de reacciones secuenciales". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 108 (1): 305–321. doi :10.1111/j.1749-6632.1963.tb13382.x. PMID  13954410. S2CID  30821044.
12. Higgins, Joseph (1959). Propiedades cinéticas de sistemas enzimáticos secuenciales . Universidad de Pensilvania: Tesis doctoral.
13. Savageau, Michael A. (febrero de 1971). "Sensibilidad de parámetros como criterio para evaluar y comparar el rendimiento de los sistemas bioquímicos". Nature . 229 (5286): 542–544. doi :10.1038/229542a0. PMID  4925348. S2CID  4297185.
14. Savageau, Michael A. (1972). "The Behavior of Intact Biochemical Control Systems* *Esta no será una revisión exhaustiva de los diferentes métodos para analizar sistemas bioquímicos, sino más bien un tratamiento selectivo de un enfoque en particular. Recientemente se han presentado revisiones que cubren enfoques alternativos a estos problemas (28, 33)". Temas actuales en regulación celular . 6 : 63–130. doi :10.1016/B978-0-12-152806-5.50010-2. ISBN 9780121528065.
15. Heinrich, Reinhart; Rapoport, Tom A. (febrero de 1974). "Un tratamiento lineal en estado estacionario de cadenas enzimáticas. Propiedades generales, control y fuerza efectora". Revista Europea de Bioquímica . 42 (1): 89–95. doi : 10.1111/j.1432-1033.1974.tb03318.x . PMID  4830198.
16. Heinrich, Reinhart; Rapoport, Tom A. (febrero de 1974). "Un tratamiento lineal en estado estacionario de cadenas enzimáticas. Crítica del teorema de cruce y un procedimiento general para identificar sitios de interacción con un efector". Revista Europea de Bioquímica . 42 (1): 97–105. doi : 10.1111/j.1432-1033.1974.tb03319.x . PMID  4830199.
17. Kacser, H; Burns, JA (1973). "El control del flujo". Simposios de la Sociedad de Biología Experimental . 27 : 65–104. PMID  4148886.
18. Kacser, H.; Burns, JA; Kacser, H.; Fell, DA (1 de mayo de 1995). "El control del flujo". Biochemical Society Transactions . 23 (2): 341–366. doi :10.1042/bst0230341. PMID  7672373.
19. Burns, JA; Cornish-Bowden, A.; Groen, AK; Heinrich, R.; Kacser, H.; Porteous, JW; Rapoport, SM; Rapoport, TA; Stucki, JW; Tager, JM; Wanders, RJA; Westerhoff, HV (1985). "Análisis de control de sistemas metabólicos". Trends Biochem. Sci . 10 : 16. doi :10.1016/0968-0004(85)90008-8.