En bioquímica , el flujo metabólico (a menudo denominado flujo ) es la tasa de recambio de moléculas a través de una vía metabólica . El flujo está regulado por las enzimas implicadas en una vía. Dentro de las células , la regulación del flujo es vital para que todas las vías metabólicas regulen la actividad de la vía en diferentes condiciones. [1] Por lo tanto, el flujo es de gran interés en el modelado de redes metabólicas , donde se analiza a través del análisis del equilibrio de flujo y el análisis del control metabólico .
De esta manera, el flujo es el movimiento de materia a través de redes metabólicas que están conectadas por metabolitos y cofactores , y por tanto es una forma de describir la actividad de la red metabólica en su conjunto utilizando una única característica.
Es más fácil describir el flujo de metabolitos a través de una vía considerando los pasos de reacción individualmente. El flujo de metabolitos a través de cada reacción ( J ) es la velocidad de la reacción directa ( V f ), menos la de la reacción inversa ( V r ): [2]
En el equilibrio , no hay flujo. Además, se observa que a lo largo de una trayectoria en estado estacionario, el flujo está determinado en distintos grados por todos los pasos de la trayectoria. El grado de influencia se mide mediante el coeficiente de control de flujo .
El control del flujo a través de una vía metabólica requiere que
Control del flujo en una vía metabólica:
El metabolismo celular está representado por una gran cantidad de reacciones metabólicas que implican la conversión de la fuente de carbono (generalmente glucosa ) en los componentes básicos necesarios para la biosíntesis macromolecular . Estas reacciones forman redes metabólicas dentro de las células. Estas redes pueden luego usarse para estudiar el metabolismo dentro de las células.
Para que estas redes puedan interactuar, es necesaria una conexión estrecha entre ellas. Esta conexión se logra mediante el uso de cofactores comunes como ATP , ADP , NADH y NADPH . Además, el hecho de compartir algunos metabolitos entre las diferentes redes estrecha aún más las conexiones entre ellas.
Las redes metabólicas existentes controlan el movimiento de las moléculas a través de sus pasos enzimáticos regulando las enzimas que catalizan reacciones irreversibles. El movimiento de las moléculas a través de pasos reversibles generalmente no está regulado por enzimas, sino más bien regulado por la concentración de productos y reactivos. [3] Las reacciones irreversibles en pasos regulados de una vía tienen un cambio de energía libre negativo, promoviendo así reacciones espontáneas en una sola dirección. Las reacciones reversibles no tienen cambio de energía libre o este es muy pequeño. Como resultado, el movimiento de las moléculas a través de una red metabólica está gobernado por equilibrios químicos simples (en pasos reversibles), con enzimas clave específicas que están sujetas a regulación (en pasos irreversibles). Esta regulación enzimática puede ser indirecta, en el caso de una enzima regulada por algún mecanismo de señalización celular (como la fosforilación), o puede ser directa, como en el caso de la regulación alostérica , donde los metabolitos de una porción diferente de una red metabólica se unen directamente y afectan la función catalítica de otras enzimas para mantener la homeostasis .
Un resultado que puede parecer a primera vista contra-intuitivo es que los pasos regulados tienden a tener coeficientes de control de flujo pequeños. La razón es que estos pasos son parte de un sistema de control que estabiliza los flujos, por lo tanto, una perturbación en la actividad de un paso regulado inevitablemente activará el sistema de control para resistir la perturbación, por lo tanto, los coeficientes de control de flujo tenderán a ser pequeños. Esto explica por qué, por ejemplo, la fosfofructoquinasa en la glucólisis tiene un coeficiente de control de flujo tan pequeño. [4]
Los flujos metabólicos son una función de la expresión genética , la traducción , las modificaciones postraduccionales de las proteínas y las interacciones proteína- metabolito . [5]
La función del metabolismo central del carbono (metabolismo de la glucosa) se ha ajustado para satisfacer exactamente las necesidades de los componentes básicos y de la energía libre de Gibbs en relación con el crecimiento celular. Por lo tanto, existe una regulación estricta de los flujos a través del metabolismo central del carbono.
El flujo en una reacción se puede definir basándose en una de tres cosas
Considerando lo anterior, los flujos metabólicos pueden describirse como la representación máxima del fenotipo celular cuando se expresa bajo determinadas condiciones.
Las investigaciones han demostrado que las células que experimentan un crecimiento rápido presentan cambios en su metabolismo. [6] Estos cambios se observan en relación con el metabolismo de la glucosa . Los cambios en el metabolismo se producen porque la tasa metabólica controla varias vías de transducción de señales que coordinan la activación de los factores de transcripción y determinan el progreso del ciclo celular.
Las células en crecimiento requieren la síntesis de nuevos nucleótidos, membranas y componentes proteicos. [5] [6] Estos materiales pueden obtenerse a partir del metabolismo del carbono (por ejemplo, el metabolismo de la glucosa) o del metabolismo periférico. El flujo aumentado que se observa en las células con crecimiento anormal se debe a una alta absorción de glucosa.
El flujo metabólico y, más específicamente, cómo el metabolismo se ve afectado debido a los cambios en las diversas vías ha adquirido mayor importancia desde que se observó que las células tumorales exhiben un metabolismo de glucosa mejorado en comparación con las células normales. [6] Al estudiar estos cambios, es posible comprender mejor los mecanismos de crecimiento celular y, cuando sea posible, desarrollar tratamientos para contrarrestar los efectos del metabolismo mejorado.
Existen varias formas de medir los flujos, pero todas son indirectas. Por ello, estos métodos parten de una premisa fundamental: todos los flujos que entran en un determinado conjunto de metabolitos intracelulares equilibran todos los flujos que salen de ese conjunto. [5]
Esta suposición significa que, para una red metabólica dada, los equilibrios alrededor de cada metabolito imponen una serie de restricciones al sistema.
Las técnicas utilizadas actualmente giran principalmente en torno al uso de la resonancia magnética nuclear ( RMN ) o de la cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS).
Para evitar la complejidad del análisis de datos, recientemente se ha desarrollado un método más simple para estimar las relaciones de flujo, que se basa en la coalimentación de glucosa no marcada y glucosa marcada uniformemente con 13 C. Los patrones metabólicos intermedios se analizan luego mediante espectroscopia de RMN . Este método también se puede utilizar para determinar las topologías de la red metabólica.
