Análisis de control metabólico.

control metabólico

Gráfico de flujo en estado estacionario versus actividad enzimática con coeficientes de control de flujo en varios puntos.

El análisis de control metabólico ( MCA ) es un marco matemático para describir vías metabólicas , de señalización y genéticas . MCA cuantifica cómo las variables, como los flujos y las concentraciones de especies , dependen de los parámetros de la red . En particular, es capaz de describir cómo las propiedades dependientes de la red, llamadas coeficientes de control , dependen de propiedades locales llamadas elasticidades o Coeficientes de Elasticidad . ^{[1] [2] [3]}

MCA se desarrolló originalmente para describir el control de las vías metabólicas, pero posteriormente se amplió para describir las redes genéticas y de señalización . A veces también se ha hecho referencia a la MCA como teoría del control metabólico, pero Henrik Kacser ^, uno de los fundadores, se ^opuso firmemente a esta ^{terminología} .

Un trabajo más reciente ^[4] ha demostrado que los MCA pueden asignarse directamente a la teoría de control clásica y, como tales, son equivalentes.

La teoría de sistemas bioquímicos ^{[5] (BST) es un} formalismo similar , aunque con objetivos bastante diferentes. Ambas son evoluciones de un análisis teórico anterior de Joseph Higgins. ^[6]

La teoría de redes de reacciones químicas es otro marco teórico que se superpone tanto con MCA como con BST, pero es considerablemente más matemáticamente formal en su enfoque. ^[7] Su énfasis está principalmente en los criterios de estabilidad dinámica ^[8] y teoremas relacionados asociados con las redes de acción masiva . En años más recientes, el campo también ha desarrollado ^[9] un análisis de sensibilidad que es similar, si no idéntico, a MCA y BST.

Coeficientes de control

Un coeficiente de control ^{[10] [11] [12]} mide el cambio relativo en el estado estacionario en una variable del sistema, por ejemplo, el flujo de la ruta (J) o la concentración de metabolitos (S), en respuesta a un cambio relativo en un parámetro , por ejemplo, la actividad enzimática o la tasa de estado estacionario ( ) del paso . Los dos coeficientes de control principales son los coeficientes de control de flujo y concentración. Los coeficientes de control de flujo están definidos por ${\displaystyle v_{i}}$ ${\displaystyle i}$

${\displaystyle C_{v_{i}}^{J}=\left({\frac {dJ}{dp}}{\frac {p}{J}}\right){\bigg /}\left({\frac {\partial v_{i}}{\partial p}}{\frac {p}{v_{i}}}\right)={\frac {d\ln J}{d\ln v_{i}}}}$

y coeficientes de control de concentración por

${\displaystyle C_{v_{i}}^{S}=\left({\frac {dS}{dp}}{\frac {p}{S}}\right){\bigg /}\left({\frac {\partial v_{i}}{\partial p}}{\frac {p}{v_{i}}}\right)={\frac {d\ln S}{d\ln v_{i}}}}$

Los coeficientes de control miden el efecto de las perturbaciones en una enzima sobre un estado estacionario observable, como un flujo o una concentración de metabolitos. Tenga en cuenta que el efecto de una perturbación puede ser positivo o negativo según el contexto. En la figura, se supone que hay una perturbación en el paso tres. Figura modificada y rediseñada de ^[13]

.

Teoremas de suma

El teorema de la sumatoria del control de flujo fue descubierto de forma independiente por el grupo de Kacser/Burns ^[10] y el grupo de Heinrich/Rapoport ^[11] a principios de los años 1970 y finales de los años 1960. El teorema de la suma del control de flujo implica que los flujos metabólicos son propiedades sistémicas y que su control es compartido por todas las reacciones del sistema. Cuando una sola reacción cambia el control del flujo, esto se compensa con cambios en el control del mismo flujo por todas las demás reacciones.

${\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{J}=1}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{v_{i}}^{s}=0}$

Coeficientes de elasticidad

El coeficiente de elasticidad mide la respuesta local de una enzima u otra reacción química a los cambios en su entorno. Dichos cambios incluyen factores como sustratos, productos o concentraciones de efectores. Para obtener más información, consulte la página dedicada a coeficientes de elasticidad .

Las elasticidades son cantidades locales que miden el efecto de sustratos, productos y efectores en una reacción determinada. Las flechas negras verticales representan la catálisis enzimática. Figura rediseñada y modificada de ^[14]

.

Teoremas de conectividad

Los teoremas de conectividad ^{[10] [11]} son ​​relaciones específicas entre elasticidades y coeficientes de control. Son útiles porque resaltan la estrecha relación entre las propiedades cinéticas de reacciones individuales y las propiedades del sistema de una vía. Existen dos conjuntos básicos de teoremas, uno para el flujo y otro para las concentraciones. Los teoremas de conectividad de concentración se vuelven a dividir dependiendo de si la especie del sistema es diferente de la especie local . ${\displaystyle S_{n}}$ ${\displaystyle S_{m}}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{J}\varepsilon _{s}^{i}=0}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=0\quad n\neq m}$

${\displaystyle \sum _{i}C_{i}^{s_{n}}\varepsilon _{s_{m}}^{i}=-1\quad n=m}$

Coeficiente de respuesta

Kacser y Burns ^[10] introdujeron un coeficiente adicional que describía cómo respondería una vía bioquímica al entorno externo. Llamaron a este coeficiente coeficiente de respuesta y lo designaron usando el símbolo R. El coeficiente de respuesta es una métrica importante porque puede usarse para evaluar cuánto un nutriente o, quizás más importante, cómo un fármaco puede influir en una vía. Por lo tanto, este coeficiente es muy relevante para la industria farmacéutica. ^[15]

El coeficiente de respuesta está relacionado con el núcleo del análisis del control metabólico mediante el teorema del coeficiente de respuesta, que se establece a continuación:

${\displaystyle R_{m}^{X}=C_{i}^{X}\varepsilon _{m}^{i}}$

donde es un observable elegido, como un flujo o una concentración de metabolito, es el paso al que se dirige el factor externo, es el coeficiente de control de los pasos objetivo y es la elasticidad del paso objetivo con respecto al factor externo . ${\displaystyle X}$ ${\displaystyle i}$ ${\displaystyle C_{i}^{X}}$ ${\displaystyle \varepsilon _{m}^{i}}$ ${\displaystyle m}$

La observación clave de este teorema es que un factor externo, como un fármaco terapéutico, actúa sobre el fenotipo del organismo a través de dos influencias: 1) Qué tan bien el fármaco puede afectar al objetivo mismo mediante la unión efectiva del fármaco a la proteína objetivo y su efecto. sobre la actividad proteica. Esta efectividad se describe por la elasticidad y 2) Qué tan bien influyen las modificaciones del objetivo en el fenotipo mediante la transmisión de la perturbación al resto de la red. Esto está indicado por el coeficiente de control . ${\displaystyle \varepsilon _{m}^{i}}$ ${\displaystyle C_{i}^{X}}$

La acción de un fármaco, o cualquier factor externo, es más eficaz cuando ambos factores son fuertes. Por ejemplo, un fármaco puede ser muy eficaz para cambiar la actividad de su proteína diana; sin embargo, si esa perturbación en la actividad de la proteína no puede transmitirse al fenotipo final, la eficacia del fármaco disminuye considerablemente.

Si un fármaco o un factor externo se dirige a múltiples sitios de acción, por ejemplo sitios, entonces la respuesta general en un factor fenotípico es la suma de las respuestas individuales: ${\displaystyle m}$ ${\displaystyle n}$ ${\displaystyle X}$

${\displaystyle R_{m}^{X}=\sum _{i=1}^{n}C_{i}^{X}\varepsilon _{m}^{i}}$

Ecuaciones de control

Es posible combinar la sumatoria con los teoremas de conectividad para obtener expresiones cerradas que relacionen los coeficientes de control con los coeficientes de elasticidad. Por ejemplo, considere la ruta no trivial más simple:

${\displaystyle X_{o}\rightarrow S\rightarrow X_{1}}$

Suponemos que y son especies de límite fijo para que la ruta pueda alcanzar un estado estable. Dejemos que el primer paso tenga una tasa y el segundo paso . Centrándonos en los coeficientes de control de flujo, podemos escribir un teorema de suma y de conectividad para esta vía sencilla: ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}+C_{v_{2}}^{J}=1}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}\varepsilon _{s}^{v_{1}}+C_{v_{2}}^{J}\varepsilon _{s}^{v_{2}}=0}$

Usando estas dos ecuaciones podemos resolver los coeficientes de control de flujo para obtener

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}={\frac {\varepsilon _{s}^{2}}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{J}={\frac {-\varepsilon _{s}^{1}}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

Usando estas ecuaciones podemos observar algunos comportamientos extremos simples. Por ejemplo, supongamos que el primer paso es completamente insensible a su producto (es decir, no reacciona con él), S, entonces . En este caso, los coeficientes de control se reducen a ${\displaystyle \varepsilon _{s}^{v_{1}}=0}$

${\displaystyle C_{v_{1}}^{J}=1}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{J}=0}$

Eso es todo el control (o sensibilidad) en el primer paso. Esta situación representa el clásico paso limitante de la velocidad que se menciona con frecuencia en los libros de texto. El flujo a través del camino depende completamente del primer paso. En estas condiciones, ningún otro paso del camino puede afectar el flujo. Sin embargo, el efecto depende de la total insensibilidad del primer paso a su producto. Es probable que una situación así sea rara en las vías reales. De hecho, el paso clásico de limitación de la tasa casi nunca se ha observado experimentalmente. En cambio, se observa una variedad de limitaciones, y algunos pasos tienen más limitaciones (control) que otros.

También podemos derivar los coeficientes de control de concentración para la vía simple de dos pasos:

${\displaystyle C_{v_{1}}^{s}={\frac {1}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

${\displaystyle C_{v_{2}}^{s}={\frac {-1}{\varepsilon _{s}^{2}-\varepsilon _{s}^{1}}}}$

Camino de tres pasos

Considere el sencillo camino de tres pasos:

${\displaystyle X_{o}\rightarrow S_{1}\rightarrow S_{2}\rightarrow X_{1}}$

donde y son especies límite fijas, las ecuaciones de control para esta vía se pueden derivar de manera similar a la vía simple de dos pasos, aunque es algo más tediosa. ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{J}=\varepsilon _{1}^{2}\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{J}=-\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{J}=\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{2}/D}$

donde D el denominador viene dado por

${\displaystyle D=\varepsilon _{1}^{2}\varepsilon _{2}^{3}-\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{3}+\varepsilon _{1}^{1}\varepsilon _{2}^{2}}$

Tenga en cuenta que cada término del numerador aparece en el denominador, esto garantiza que se cumpla el teorema de suma del coeficiente de control de flujo.

Asimismo, también se pueden derivar los coeficientes de control de concentración, por ejemplo ${\displaystyle S_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{S_{1}}=(\varepsilon _{2}^{3}-\varepsilon _{2}^{2})/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{S_{1}}=-\varepsilon _{2}^{3}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{S_{1}}=\varepsilon _{2}^{2}/D}$

Y para ${\displaystyle S_{2}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{S_{2}}=\varepsilon _{1}^{2}/D}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{S_{2}}=-\varepsilon _{1}^{1}/D}$

${\displaystyle C_{e_{3}}^{S_{2}}=(\varepsilon _{1}^{1}-\varepsilon _{1}^{2})/D}$

Tenga en cuenta que los denominadores siguen siendo los mismos que antes y se comportan como un factor de normalización .

Derivación usando perturbaciones

También se pueden derivar ecuaciones de control considerando el efecto de las perturbaciones en el sistema. Considere que las velocidades de reacción y están determinadas por dos enzimas y respectivamente. Cambiar cualquiera de las enzimas dará como resultado un cambio en el nivel de estado estacionario y en las velocidades de reacción en estado estacionario . Considere un pequeño cambio de magnitud . Esto tendrá una serie de efectos, aumentará, lo que a su vez aumentará, lo que a su vez aumentará . Con el tiempo, el sistema alcanzará un nuevo estado estacionario. Podemos describir estos cambios centrándonos en el cambio en y . El cambio en , que denominamos , se produjo como resultado del cambio . Debido a que sólo estamos considerando cambios pequeños, podemos expresar el cambio en términos de usar la relación ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle \delta v_{2}}$ ${\displaystyle \delta x}$ ${\displaystyle \delta v_{2}}$ ${\displaystyle \delta x}$

${\displaystyle \delta v_{2}={\frac {\partial v_{2}}{\partial x}}\delta x}$

donde la derivada mide qué tan sensible es a los cambios en . La derivada se puede calcular si conocemos la ley de tasas para . Por ejemplo, si suponemos que la ley de tasas es entonces la derivada es . También podemos usar una estrategia similar para calcular el cambio como resultado del cambio . Esta vez el cambio en es el resultado de dos cambios, el cambio en sí mismo y el cambio en . Podemos expresar estos cambios sumando las dos contribuciones individuales: ${\displaystyle \partial v_{2}/\partial x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle v_{2}=k_{2}x}$ ${\displaystyle k_{2}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle x}$

${\displaystyle \delta v_{1}={\frac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}\delta e_{1}+{\frac {\partial v_{1}}{\partial x}}\delta x}$

Tenemos dos ecuaciones, una que describe el cambio en y la otra en . Debido a que permitimos que el sistema se estableciera en un nuevo estado estacionario, también podemos afirmar que el cambio en las velocidades de reacción debe ser el mismo (de lo contrario, no estaría en estado estacionario). Eso es lo que podemos afirmar . Con esto en mente igualamos las dos ecuaciones y escribimos ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle \delta v_{1}=\delta v_{2}}$

${\displaystyle {\frac {\partial v_{2}}{\partial x}}\delta x={\frac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}\delta e_{1}+{\frac {\partial v_{1}}{\partial x}}\delta x}$

Resolviendo la relación obtenemos: ${\displaystyle \delta x/\delta e_{1}}$

${\displaystyle {\frac {\delta x}{\delta e_{1}}}={\dfrac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}}}}$

En el límite, a medida que hacemos el cambio cada vez más pequeño, el lado izquierdo converge a la derivada : ${\displaystyle \delta e_{1}}$ ${\displaystyle dx/de_{1}}$

${\displaystyle \lim _{\delta e_{1}\rightarrow 0}{\frac {\delta x}{\delta e_{1}}}={\frac {dx}{de_{1}}}={\dfrac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}}}}$

Podemos ir un paso más allá y escalar las derivadas para eliminar unidades. Multiplicar ambos lados por y dividir ambos lados por produce las derivadas escaladas: ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle x}$

${\displaystyle {\frac {dx}{de_{1}}}{\frac {e_{1}}{x}}={\frac {-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial e_{1}}}{\dfrac {e_{1}}{v_{1}}}}{{\dfrac {\partial v_{2}}{\partial x}}{\dfrac {x}{v_{2}}}-{\dfrac {\partial v_{1}}{\partial x}}{\dfrac {x}{v_{1}}}}}}$

Las derivadas escaladas en el lado derecho son las elasticidades, y el término escalado de la izquierda es el coeficiente de sensibilidad escalado o coeficiente de control de concentración, ${\displaystyle \varepsilon _{x}^{v}}$ ${\displaystyle C_{e}^{x}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{x}={\frac {\varepsilon _{e_{1}}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

Podemos simplificar aún más esta expresión. La velocidad de reacción suele ser una función lineal de . Por ejemplo, en la ecuación de Briggs-Haldane, la velocidad de reacción viene dada por . Diferenciando esta ley de tipos con respecto a los rendimientos y escalándolos . ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle v=e_{1}k_{cat}x/(K_{m}+x)}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle \varepsilon _{e_{1}}^{v_{1}}=1}$

Usando este resultado se obtiene:

${\displaystyle C_{e_{1}}^{x}={\frac {1}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

Se puede hacer un análisis similar donde esté perturbado. En este caso obtenemos la sensibilidad de con respecto a : ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle e_{2}}$

${\displaystyle C_{e_{2}}^{x}=-{\frac {1}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

Las expresiones anteriores miden la cantidad de enzimas y controlan la concentración del intermedio en estado estacionario . También podemos considerar cómo las velocidades de reacción en estado estacionario y se ven afectadas por las perturbaciones en y . Esto suele ser importante para los ingenieros metabólicos que están interesados ​​en aumentar las tasas de producción. En estado estacionario, las velocidades de reacción a menudo se denominan flujos y se abrevian como y . Para una vía lineal como este ejemplo, ambos flujos son iguales en estado estacionario, por lo que el flujo a través de la vía se denomina simplemente . Expresando el cambio de flujo como resultado de una perturbación y tomando el límite como antes obtenemos ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle x}$ ${\displaystyle v_{1}}$ ${\displaystyle v_{2}}$ ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$ ${\displaystyle J_{1}}$ ${\displaystyle J_{2}}$ ${\displaystyle J}$ ${\displaystyle e_{1}}$

${\displaystyle C_{e_{1}}^{J}={\frac {\varepsilon _{x}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}},\quad C_{e_{2}}^{J}={\frac {-\varepsilon _{x}^{1}}{\varepsilon _{x}^{2}-\varepsilon _{x}^{1}}}}$

Las expresiones anteriores nos dicen cuántas enzimas y controlan el flujo en estado estacionario. El punto clave aquí es que los cambios en la concentración de la enzima, o equivalentemente en la actividad de la enzima, deben ser provocados por una acción externa. ${\displaystyle e_{1}}$ ${\displaystyle e_{2}}$

Derivación usando la ecuación de sistemas.

Las ecuaciones de control también se pueden derivar de una manera más rigurosa utilizando la ecuación de sistemas :

${\displaystyle {\dfrac {\bf {dx}}{dt}}={\bf {N}}{\bf {v}}({\bf {x}}(p),p)}$

donde es la matriz de estequiometría , es un vector de especies químicas y es un vector de parámetros (o entradas) que pueden influir en el sistema. En el análisis del control metabólico, los parámetros clave son las concentraciones de enzimas. Este enfoque fue popularizado por Heinrich, Rapoport y Rapoport ^[16] y Reder y Mazat. ^[17] Se puede encontrar una discusión detallada de este enfoque en Heinrich & Schuster ^[18] y Hofmeyr. ^[19] ${\displaystyle {\bf {N}}}$ ${\displaystyle {\bf {x}}}$ ${\displaystyle {\bf {p}}}$

Propiedades de una vía lineal

Una vía bioquímica lineal es una cadena de pasos de reacción catalizados por enzimas. La siguiente figura muestra un camino de tres pasos, con intermedios y . Para mantener un estado estacionario, las especies límite y son fijas. ${\displaystyle S_{1}}$ ${\displaystyle S_{2}}$ ${\displaystyle X_{o}}$ ${\displaystyle X_{1}}$

Cadena lineal de cuatro reacciones catalizadas por las enzimas e1 a e4.

En estado estacionario, la velocidad de reacción es la misma en cada paso. Esto significa que hay un flujo general de X_o a X_1.

Las vías lineales poseen algunas propiedades bien conocidas: ^{[20] [21] [22]}

1. El control del flujo está sesgado hacia los primeros pasos del camino. El control de flujo se desplaza más hacia el primer paso a medida que las constantes de equilibrio aumentan.
2. El control de flujo es pequeño en reacciones cercanas al equilibrio.
3. Suponiendo que sea reversible, el control de flujo en un paso dado es proporcional al producto de las constantes de equilibrio. Por ejemplo, el control de flujo en el segundo paso de una ruta de tres pasos es proporcional al producto de la segunda y tercera constantes de equilibrio.

En todos los casos, se da una justificación para estos comportamientos en términos de cómo las elasticidades transmiten cambios a través de una vía.

Software de análisis de control metabólico.

Existen varias herramientas de software que pueden calcular directamente elasticidades y coeficientes de control:

• COPASI (GUI)
• PySCeS ^[23] (Python)
• SBW ^[24] (GUI)
• libroadrunner ^[25] (Python)
• VCell

Relación con la teoría del control clásica

La teoría del control clásico es un campo de las matemáticas que se ocupa del control de sistemas dinámicos en procesos y máquinas de ingeniería. En 2004, Brian Ingalls publicó un artículo ^[26] que demostraba que la teoría de control clásica y el análisis de control metabólico eran idénticos. La única diferencia fue que el análisis del control metabólico se limitó a respuestas de frecuencia cero cuando se proyecta en el dominio de la frecuencia, mientras que la teoría del control clásica no impone tal restricción. La otra diferencia significativa es que la teoría de control clásica ^[27] no tiene nociones de estequiometría y conservación de masa, lo que hace que su uso sea más complicado, pero también significa que no reconoce las propiedades estructurales inherentes a las redes estequiométricas que proporcionan información biológica útil.

Ver también

• Caminos ramificados
• Teoría de los sistemas bioquímicos.
• Coeficiente de control (bioquímica)
• Flujo (metabolismo)
• Conservación de la mitad
• Paso limitante de la velocidad (bioquímica)

Referencias

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2. Heinrich R. y Schuster S. (1996) La regulación de los sistemas celulares, Chapman y Hall.
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enlaces externos

• La web de análisis del control metabólico