La α-glucosidasa ( EC 3.2.1.20, (nombre sistemático α- D -glucósido glucohidrolasa ) es una glucosidasa ubicada en el borde en cepillo del intestino delgado que actúa sobre los enlaces α(1→4): [1] [2] [3 ] [4] [5] [6]
Hidrólisis de residuos de α- D- glucosa terminales no reductores (1→4) con liberación de D -glucosa
La entrada de Gene Ontology GO:0090599 representa el sentido amplio de "alfa-glucosidasa". Se define como "catálisis de la hidrólisis del residuo de alfa-D-glucosa con enlace alfa terminal, no reductor, con liberación de alfa-D-glucosa". En este sentido, las "alfa-glucosidasas" pueden abarcar una amplia gama de actividades enzimáticas, diferenciándose por el enlace de su terminal (1→3, 1→4 o 1→6), la identidad específica de su sustrato (sacarosa, maltosa , o almidón), entre otros aspectos. [7]
EC 3.2.1.20, el sentido estricto
La definición asociada con la Comisión de Enzimas número 3.2.1.20 es más limitada. Requiere que el enlace sea 1 → 4, y que el sustrato preferido sean oligosacáridos más pequeños (a diferencia de polisacáridos más grandes como el almidón : de lo contrario se incluiría la alfa-amilasa ). Los genes humanos que producen enzimas con actividades especificadas por este número CE incluyen: [8]
MGAM es la "maltasa-glucoamilasa", que se encuentra en el borde en cepillo del intestino.
GAA es la "alfa-glucosidasa ácida", que se encuentra en el lisosoma .
GANC , "alfa-glucosidasa C neutra".
Los sinónimos mencionados por la Comisión incluyen maltasa, glucoinvertasa, glucosidosucrasa, maltasa-glucoamilasa, α-glucopiranosidasa, glucosidoinvertasa, α- D- glucosidasa, α-glucósido hidrolasa, α-1,4-glucosidasa, α- D -glucósido glucohidrolasa . [9] Estos nombres no se recomiendan porque pueden referirse solo a una actividad específica de la enzima o a una proteína específica que tenga esta actividad.
Mecanismo
La α-glucosidasa hidroliza los residuos terminales de α-glucosa unidos no reductores (1→4) para liberar una única molécula de α-glucosa. [10] La α-glucosidasa es una hidrolasa de carbohidratos que libera α-glucosa en lugar de β-glucosa. Los residuos de β-glucosa pueden ser liberados por la glucoamilasa, una enzima funcionalmente similar. La selectividad del sustrato de la α-glucosidasa se debe a las afinidades de subsitio del sitio activo de la enzima. [11] Dos mecanismos propuestos incluyen un desplazamiento nucleofílico y un ion oxocarbenio intermedio. [11]
Ejemplo de reacción catalizada por α-glucosidasa: maltotriosa + agua → α-glucosa
Rhodnius prolixus , un insecto chupador de sangre, forma hemozoína (Hz) durante la digestión de la hemoglobina del huésped. La síntesis de hemozoína depende del sitio de unión al sustrato de la α-glucosidasa. [12]
Se extrajeron y caracterizaron las α-glucosidasas del hígado de trucha. Se demostró que para una de las α-glucosidasas del hígado de trucha, la actividad máxima de la enzima aumentaba en un 80% durante el ejercicio en comparación con una trucha en reposo. Se demostró que este cambio se correlaciona con un aumento de la actividad de la glucógeno fosforilasa hepática. Se propone que la α-glucosidasa en la vía glucosídica juega un papel importante en complementar la vía fosforolítica en la respuesta metabólica del hígado a las demandas energéticas del ejercicio. [13]
Se ha demostrado que las α-glucosidasas del intestino delgado de levadura y rata son inhibidas por varios grupos de flavonoides. [14]
Estructura
α-glucosidasa en complejo con maltosa y NAD+
Las α-glucosidasas se pueden dividir, según su estructura primaria, en dos familias. [11]
El gen que codifica la α-glucosidasa lisosomal humana tiene aproximadamente 20 kb de largo y su estructura ha sido clonada y confirmada. [15]
Se ha estudiado la α-glucosidasa lisosomal humana para determinar la importancia de Asp-518 y otros residuos en las proximidades del sitio activo de la enzima. Se descubrió que la sustitución de Asp-513 por Glu-513 interfiere con la modificación postraduccional y el transporte intracelular del precursor de la α-glucosidasa. Además, los residuos Trp-516 y Asp-518 se han considerado críticos para la funcionalidad catalítica de la enzima. [dieciséis]
Se ha demostrado que los cambios cinéticos en la α-glucosidasa son inducidos por desnaturalizantes como el cloruro de guanidinio (GdmCl) y las soluciones de SDS. Estos desnaturalizantes provocan pérdida de actividad y cambios conformacionales. Se produce una pérdida de actividad enzimática a concentraciones de desnaturalizante mucho más bajas que las requeridas para los cambios conformacionales. Esto lleva a la conclusión de que la conformación del sitio activo de la enzima es menos estable que la conformación de la enzima completa en respuesta a los dos desnaturalizantes. [17]
Relevancia de la enfermedad
Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II , también llamada enfermedad de Pompe : un trastorno en el que la α-glucosidasa es deficiente. En 2006, el fármaco alglucosidasa alfa se convirtió en el primer tratamiento lanzado para la enfermedad de Pompe y actúa como análogo de la α-glucosidasa. [18] Otros estudios de la alglucosidasa alfa revelaron que los iminoazúcares exhiben inhibición de la enzima. Se descubrió que una molécula compuesta se une a una única molécula de enzima. Se demostró que la 1-desoxinojirimicina (DNJ) se uniría al azúcar más fuerte de los probados y bloquearía el sitio activo de la enzima casi por completo. Los estudios mejoraron el conocimiento del mecanismo por el cual la α-glucosidasa se une a los iminoazúcares. [19]
Diabetes : la acarbosa , un inhibidor de la α-glucosidasa, inhibe de forma competitiva y reversible la α-glucosidasa en los intestinos. Esta inhibición reduce la tasa de absorción de glucosa debido al retraso en la digestión de los carbohidratos y al aumento del tiempo de digestión. La acarbosa puede prevenir el desarrollo de síntomas diabéticos. [20] Por lo tanto, los inhibidores de la α-glucosidasa (como la acarbosa) se utilizan como fármacos antidiabéticos en combinación con otros fármacos antidiabéticos.Se ha descubierto que la luteolina es un potente inhibidor de la α-glucosidasa. El compuesto puede inhibir la enzima hasta un 36% con una concentración de 0,5 mg/ml. [21] A partir de 2016, esta sustancia se está probando en ratas, ratones y cultivos celulares . Se ha demostrado que los análogos de flavonoides tienen actividad inhibidora. [22]
Azoospermia : el diagnóstico de azoospermia puede ayudarse mediante la medición de la actividad de la α-glucosidasa en el plasma seminal. La actividad en el plasma seminal corresponde a la funcionalidad del epidídimo. [23]
Agentes antivirales: muchos virus animales poseen una envoltura exterior compuesta de glicoproteínas virales. Estos suelen ser necesarios para el ciclo de vida viral y utilizan maquinaria celular para la síntesis. Los inhibidores de la α-glucosidasa muestran que la enzima participa en la vía de los N -glicanos para virus como el VIH y el virus de la hepatitis B humana (VHB). La inhibición de la α-glucosidasa puede prevenir la fusión del VIH y la secreción del VHB. [24]
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