La acromatopsia , también conocida como monocromatismo de bastones , es un síndrome médico que presenta síntomas relacionados con cinco afecciones, la más notable es la monocromatismo . Históricamente, el nombre se refería a la monocromatismo en general, pero ahora generalmente se refiere solo a una afección congénita autosómica recesiva de la visión del color . El término también se usa para describir la acromatopsia cerebral , aunque la monocromatismo suele ser el único síntoma común. Las afecciones incluyen: daltonismo monocromático , agudeza visual deficiente y ceguera diurna . El síndrome también se presenta en una forma incompleta que presenta síntomas más leves, incluida la visión residual del color. Se estima que la acromatopsia afecta a 1 de cada 30 000 nacidos vivos en todo el mundo.
Los cinco síntomas asociados con la acromatopsia son: [ cita requerida ]
El síndrome se suele notar por primera vez en niños de alrededor de seis meses de edad debido a su fotofobia o su nistagmo . El nistagmo se hace menos notorio con la edad, pero los otros síntomas del síndrome se vuelven más relevantes a medida que se acerca la edad escolar. La agudeza visual y la estabilidad de los movimientos oculares generalmente mejoran durante los primeros seis a siete años de vida, pero se mantienen cerca de 20/200. De lo contrario, el síndrome se considera estacionario y no empeora con la edad. [ cita requerida ]
Si se optimiza el nivel de luz durante la prueba, los acromáticos pueden lograr una agudeza visual corregida de 20/100 a 20/150 con niveles de luz más bajos, independientemente de la ausencia de color. [ cita requerida ] El fondo del ojo parece completamente normal. [ cita requerida ]
La acromatopsia puede clasificarse como completa o incompleta . En general, los síntomas de la acromatopsia incompleta son versiones atenuadas de los de la acromatopsia completa. Las personas con acromatopsia incompleta tienen una agudeza visual reducida con o sin nistagmo o fotofobia. Los acromatopsias incompletas muestran solo un deterioro parcial de la función de los conos. [ cita requerida ]
La acromatopsia a veces se denomina monocromatismo de bastones (en contraposición a monocromatismo de conos azules ), ya que los acromáticos muestran una ausencia total de actividad de las células de los conos en la electrorretinografía con luz fotópica . Existen al menos cuatro causas genéticas de la acromatopsia, dos de las cuales involucran canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos (ACHM2, ACHM3), una tercera involucra la transducina de los fotorreceptores de los conos (GNAT2, ACHM4) y la última sigue siendo desconocida. [ cita requerida ]
Las causas genéticas conocidas de esto incluyen mutaciones en los canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos de las células del cono CNGA3 (ACHM2) [1] y CNGB3 (ACHM3), la transducina de las células del cono , GNAT2 (ACHM4), subunidades de la fosfodiesterasa del cono PDE6C (ACHM5, OMIM 613093) [2] y PDEH (ACHM6, OMIM 610024), y ATF6 (ACHM7, OMIM 616517).
El aspecto hemeralópico de la acromatopsia se puede diagnosticar de forma no invasiva mediante electrorretinografía. La respuesta a niveles bajos ( escotópicos ) y medios ( mesópicos ) de luz será normal, pero la respuesta en condiciones de alto nivel de luz ( fotópicos ) estará ausente. El nivel mesópico es aproximadamente cien veces menor que el nivel clínico utilizado para el típico electrorretinograma de alto nivel. Cuando se describe como; la condición se debe a una saturación en la porción neural de la retina y no a la ausencia de los fotorreceptores per se. [ cita requerida ]
En general, el patomecanismo molecular de la acromatopsia es la incapacidad de controlar o responder adecuadamente a los niveles alterados de cGMP ; particularmente importante en la percepción visual , ya que su nivel controla la apertura de los canales iónicos regulados por nucleótidos cíclicos (CNG). La disminución de la concentración de cGMP da como resultado el cierre de los CNG y la hiperpolarización resultante y el cese de la liberación de glutamato . Los CNG retinianos nativos están compuestos de 2 subunidades α y 2 β, que son CNGA3 y CNGB3, respectivamente, en las células de los conos . Cuando se expresa solo, CNGB3 no puede producir canales funcionales, mientras que este no es el caso de CNGA3. El coensamblaje de CNGA3 y CNGB3 produce canales con expresión de membrana alterada, permeabilidad iónica ( Na + vs. K + y Ca 2+ ), eficacia relativa de la activación de cAMP/cGMP, rectificación externa disminuida , parpadeo de corriente y sensibilidad al bloqueo por L-cis-diltiazem . [ cita requerida ]
Las mutaciones tienden a provocar la pérdida de la función de CNGB3 o la ganancia de la función (a menudo, una mayor afinidad por el cGMP) de CNGA3. Los niveles de cGMP están controlados por la actividad de la transducina de las células del cono , GNAT2. Las mutaciones en GNAT2 tienden a producir una proteína truncada y, presumiblemente, no funcional, lo que impide la alteración de los niveles de cGMP por los fotones . Existe una correlación positiva entre la gravedad de las mutaciones en estas proteínas y la integridad del fenotipo de acromatopsia . [ cita requerida ]
El diagnóstico molecular se puede establecer mediante la identificación de variantes bialélicas en los genes causantes. Los métodos de análisis genético molecular utilizados en la acromatopsia pueden incluir el análisis dirigido a la variante común c.1148delC (p.Thr383IlefsTer13) del gen CNGB3, el uso de un panel multigeneracional o un análisis genómico integral. [ cita requerida ]
Aunque algunas mutaciones en CNGA3 dan lugar a canales truncados y, presumiblemente, no funcionales, este no es en gran medida el caso. Aunque pocas mutaciones han sido objeto de estudios en profundidad, al menos una mutación da lugar a canales funcionales. Curiosamente, esta mutación, T369S, produce alteraciones profundas cuando se expresa sin CNGB3. Una de esas alteraciones es la disminución de la afinidad por el monofosfato de guanosina cíclico . Otras incluyen la introducción de una subconductancia, una cinética de activación de un solo canal alterada y una mayor permeabilidad al calcio . [ cita requerida ]
Sin embargo, cuando los canales T369S mutantes se ensamblan con CNGB3, la única aberración restante es una mayor permeabilidad al calcio. [3] Si bien no está claro de inmediato cómo este aumento de Ca 2+ conduce a la acromatopsia, una hipótesis es que este aumento de corriente disminuye la relación señal-ruido. Otras mutaciones caracterizadas, como Y181C y las otras mutaciones de la región S1, dan como resultado una disminución de la densidad de corriente debido a una incapacidad del canal para transitar hacia la superficie. [4] Tal pérdida de función indudablemente anulará la capacidad de la célula del cono para responder a la entrada visual y producir acromatopsia. Al menos otra mutación sin sentido fuera de la región S1, T224R, también conduce a la pérdida de función. [3]
Aunque se han caracterizado muy pocas mutaciones en CNGB3, la gran mayoría de ellas dan lugar a canales truncados que presumiblemente no son funcionales. Esto dará lugar en gran medida a haploinsuficiencia , aunque en algunos casos las proteínas truncadas pueden ser capaces de coensamblarse con canales de tipo salvaje de una manera negativa dominante . La mutación ACHM3 más frecuente, T383IfsX12, da lugar a una proteína truncada no funcional que no se desplaza correctamente a la membrana celular . [5] [6]
Las tres mutaciones sin sentido que han recibido más estudios muestran una serie de propiedades aberrantes, con un tema subyacente. La mutación R403Q, que se encuentra en la región de los poros del canal, da como resultado un aumento en la rectificación de la corriente de salida, frente a la relación corriente-voltaje en gran medida lineal de los canales de tipo salvaje, concomitante con un aumento en la afinidad por el cGMP. [6] Las otras mutaciones muestran una expresión superficial aumentada (S435F) o disminuida (F525N), pero también con una mayor afinidad por el cAMP y el cGMP. [5] [6] Es la mayor afinidad por el cGMP y el cAMP en estos mutantes lo que probablemente sea el cambio que causa el trastorno. Tal mayor afinidad dará como resultado canales que sean insensibles a los ligeros cambios de concentración del cGMP debido a la entrada de luz en la retina. [ cita requerida ]
Al activarse con la luz, la opsina de cono provoca el intercambio de GDP por GTP en el polipéptido 2 de la proteína de unión al nucleótido de guanina ( proteína G ) α -transducing activity polypeptide 2 (GNAT2). Esto provoca la liberación de la subunidad α activada de las subunidades β/γ inhibidoras. Esta subunidad α activa entonces una fosfodiesterasa que cataliza la conversión de cGMP a GMP, reduciendo así la corriente a través de los canales CNG3. Como este proceso es absolutamente vital para el procesamiento adecuado del color, no es sorprendente que las mutaciones en GNAT2 conduzcan a la acromatopsia. Las mutaciones conocidas en este gen, todas dan como resultado proteínas truncadas. Presumiblemente, entonces, estas proteínas no son funcionales y, en consecuencia, la opsina de cono que ha sido activada por la luz no conduce a niveles alterados de cGMP o hiperpolarización de la membrana de los fotorreceptores . [ cita requerida ]
Como la acromatopsia está relacionada con unas pocas mutaciones de un solo gen, es una buena candidata para la terapia génica. La terapia génica es una técnica para inyectar genes funcionales en las células que los necesitan, reemplazando o anulando los alelos originales vinculados a la acromatopsia, curándola así, al menos en parte. La acromatopsia ha sido un foco de atención de la terapia génica desde 2010, cuando se curó parcialmente la acromatopsia en perros. Se están realizando varios ensayos clínicos en humanos con resultados mixtos. [7] En julio de 2023, un estudio encontró mejoras positivas pero limitadas en la acromatopsia congénita CNGA3. [8] [9]
Desde 2003, un dispositivo cibernético llamado Eyeborg permite a las personas percibir el color a través de ondas sonoras. Esta forma de sustitución sensorial asigna el tono percibido por una cámara que se lleva en la cabeza a un tono experimentado a través de la conducción ósea de acuerdo con una escala sonocromática . [10] Esto permite a los acromáticos (o incluso a los totalmente ciegos) percibir, o estimar, el color de un objeto. El acromático y artista Neil Harbisson fue el primero en utilizar el Eyeborg a principios de 2004, lo que le permitió comenzar a pintar en color. Desde entonces ha actuado como portavoz de la tecnología, concretamente en una charla TED de 2012. Un estudio de 2015 sugiere que los acromáticos que utilizan el Eyeborg durante varios años muestran plasticidad neuronal, lo que indica que la sustitución sensorial se ha vuelto intuitiva para ellos. [11]
Si bien la terapia génica y el Eyeborg pueden tener actualmente poca aceptación entre los acromáticos, existen varias formas más prácticas para que los acromáticos controlen su condición:
La acromatopsia es un trastorno relativamente poco común, con una prevalencia de 1 entre 30.000 personas. [14]
Sin embargo, en el pequeño atolón micronesio de Pingelap , aproximadamente el cinco por ciento de los 3.000 habitantes del atolón están afectados. [15] [16] Esto es el resultado de un cuello de botella poblacional causado por un tifón y la hambruna resultante en la década de 1770, que mató a todos menos a unos veinte isleños, incluido uno que era heterocigoto para acromatopsia. [17]
Los habitantes de esta región han denominado a la acromatopsia "maskun", que literalmente significa "no ver" en pingelapés . [18] Esta población inusual atrajo al neurólogo Oliver Sacks a la isla, para la que escribió su libro de 1997, La isla de los daltónicos . [19]
La monocromatismo de conos azules (MCA) es otra afección genética que causa monocromatismo. Imita muchos de los síntomas de la acromatopsia incompleta y antes del descubrimiento de su base biológica molecular se la denominaba comúnmente acromatopsia ligada al cromosoma X , acromatopsia ligada al sexo o acromatopsia atípica . La MCA se origina a partir de mutaciones o deleciones de los genes OPN1LW y OPN1MW , ambos en el cromosoma X. Como afección recesiva ligada al cromosoma X, la MCA afecta desproporcionadamente a los varones, a diferencia de la acromatopsia típica. [ cita requerida ]
La acromatopsia cerebral es una forma de daltonismo adquirido que se produce por un daño en la corteza cerebral . El daño se localiza más comúnmente en el área visual V4 de la corteza visual (la parte principal del centro del color ), que recibe información de la vía parvocelular involucrada en el procesamiento del color. [ cita requerida ] La causa más frecuente es un traumatismo físico, una hemorragia o el crecimiento de tejido tumoral. [20] Si hay un daño unilateral, puede producirse una pérdida de la percepción del color en solo la mitad del campo visual; esto se conoce como hemiacromatopsia. [21] Los acromáticos cerebrales generalmente no experimentan los otros síntomas principales de la acromatopsia congénita, ya que la visión fotópica aún funciona. [ cita requerida ]
La agnosia del color implica tener dificultad para reconocer colores, aunque aún así poder percibirlos medidos mediante una tarea de categorización o combinación de colores. [22]
