El acetato de hidroxiprogesterona ( OHPA ), vendido bajo la marca Prodox , es una progestina activa por vía oral relacionada con el caproato de hidroxiprogesterona (OHPC) que se ha utilizado en medicina clínica y veterinaria . [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] Se informa que también se ha utilizado en píldoras anticonceptivas . [9]
OHPA es una progestina, o un progestágeno sintético , y por lo tanto es un agonista del receptor de progesterona , el objetivo biológico de los progestágenos como la progesterona .
La OHPA se descubrió en 1953 y se introdujo para uso médico en 1956. [10] [11] [12]
La OHPA se ha utilizado en el tratamiento de una variedad de trastornos ginecológicos , incluida la amenorrea secundaria , el sangrado uterino funcional , la infertilidad , el aborto habitual , la dismenorrea y el síndrome premenstrual . [3] [13] [14]
Se informó que la OHPA (100 mg) se comercializó en combinación con mestranol (80 μg) como una píldora anticonceptiva combinada secuencial bajo la marca Hormolidin. [9] La preparación estuvo disponible a principios de la década de 1970. [9] La empresa que la fabricó, conocida como Gador, tenía su sede en Argentina . [9]
La OHPA es un progestágeno y actúa como agonista del receptor de progesterona (PR), ambas isoformas PR A y PR B ( CI 50 = 16,8 nM y 12,6 nM, respectivamente). [15] Tiene una afinidad más de 50 veces mayor por las isoformas PR que la 17α-hidroxiprogesterona , un poco menos de la mitad de la afinidad de la progesterona y una afinidad ligeramente mayor que la OHPC. [16] Estudios adicionales han informado sobre la afinidad de la OHPA por el PR. [17] [18] [19] [20] [21]
La OHPA tiene una potencia relativamente baja como progestágeno, lo que puede explicar su uso relativamente limitado. [22] Es 100 veces menos potente que el acetato de medroxiprogesterona , 400 veces menos potente que el acetato de clormadinona y 1200 veces menos potente que el acetato de ciproterona en ensayos con animales . [22] En términos de producir cambios progestágenos completos en el endometrio en mujeres, 75 a 100 mg/día de OHPA oral es equivalente a 20 mg/día de progesterona parenteral, y la OHPA es al menos dos veces más potente que la etisterona oral en tales aspectos. [3] También se informa que es más potente que la OHPC. [15] [23] Se ha descubierto que la OHPA es eficaz como píldora oral de solo progestágeno en una dosis de 30 mg/día. [24]
La biodisponibilidad oral del OHPA es muy baja, pero significativa , y puede tomarse por vía oral. [25] Se ha revisado la farmacocinética del OHPA. [2]
Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 150 a 350 mg de OHPA en suspensión acuosa microcristalina tiene una duración de acción de 9 a 16 días en términos de efecto biológico clínico en el útero de las mujeres. [26]
La OHPA, también conocida como acetato de 17α-hidroxiprogesterona o como 17α-acetoxipregn-4-eno-3,20-diona, es un esteroide pregnano sintético y un derivado de la progesterona . [1] [46] Es el éster de acetato de 17α-hidroxiprogesterona , así como un compuesto original de varias progestinas, entre ellas el acetato de clormadinona , el acetato de ciproterona , el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de megestrol . [4] [46]
Se han descrito síntesis químicas de OHPA. [2]
En 1949, se descubrió que la 17α-metilprogesterona tenía el doble de actividad progestágena que la progesterona cuando se administraba por vía parenteral , [47] y este hallazgo condujo a un renovado interés en los derivados 17α-sustituidos de la progesterona como posibles progestinas. [12] Junto con OHPC, OHPA fue sintetizada por Karl Junkmann de Schering AG en 1953 y fue reportada por primera vez por él en la literatura médica en 1954. [10] [11] [48] [49] [12] OHPC muestra una actividad oral muy baja [16] y fue introducida para su uso mediante inyección intramuscular por Squibb en 1956 bajo la marca Delalutin. [12] Aunque se produce una prolongación sustancial de la acción cuando OHPC se formula en aceite, [16] no se observó lo mismo en gran medida con OHPA, y es probable que esta sea la razón por la que Schering eligió OHPC para el desarrollo en lugar de OHPA. [7]
Posteriormente, Upjohn descubrió inesperadamente que el OHPA, a diferencia del OHPC y la progesterona , es activo por vía oral y muestra una marcada actividad progestágena con la administración oral, [25] un hallazgo que los investigadores de Schering (que estaban interesados principalmente en la solubilidad en aceite de dichos ésteres) habían pasado por alto. [7] [12] Se descubrió que el OHPA posee dos o tres veces la actividad oral de la 17α-metilprogesterona. [50] Upjohn informó la actividad oral del OHPA en la literatura médica en 1957 e introdujo el fármaco para uso médico como Prodox en formulaciones de comprimidos orales de 25 mg y 50 mg más tarde ese mismo año. [3] [12] [13] El OHPA estaba indicado para el tratamiento de una variedad de trastornos ginecológicos en mujeres. [3] [13] [14] Sin embargo, se usó relativamente poco, lo que quizás se debió a su potencia comparativamente baja en relación con una variedad de otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona . [22] [14] Estas progestinas se introdujeron aproximadamente al mismo tiempo y, por lo tanto, pueden haber sido favorecidas. [22] [14]
En 1960, la OHPA se introdujo también como Prodox como progestina oral para uso veterinario para la indicación de supresión del estro en perros. [8] [51] Sin embargo, probablemente debido a su alto costo y la inconveniencia de la administración oral diaria, el fármaco no fue un éxito de mercado. [8] Fue reemplazado para esta indicación por el acetato de medroxiprogesterona (nombre comercial Promone) en 1963, que podía administrarse por inyección cómodamente una vez cada seis meses, aunque esta preparación se suspendió en 1966 por varias razones y, por lo tanto, tampoco fue un éxito de mercado. [8]
Acetato de hidroxiprogesterona es el nombre genérico del medicamento y su DCI.. [1]
La OHPA se comercializa o se comercializó bajo la marca Prodox inicialmente para uso clínico y luego para uso veterinario. [1] Otras marcas comerciales de OHPA incluyen Gestageno, Gestageno Gador, Kyormon, Lutate-Inj, Prodix y Prokan. [1] La OHPA también puede comercializarse o se ha comercializado en combinación con enantato de estradiol bajo las marcas Atrimon y Protegin en Argentina y Nicaragua . [52]
La OHPA ya no se comercializa y, por lo tanto, ya no está disponible en ningún país. [53] [54] [52]
El propósito de este artículo es presentar y describir un nuevo esteroide para administración oral, el acetato de 17-a-hidroxiprogesterona*, y compararlo con la sustancia oral más utilizada con propiedades progestacionales, la 20,21-anhidro-17-/3-hidroxiprogesterona. * Prodox, Upjohn Co., Kalamazoo, Michigan [...] Se encontró que el acetato de 17-a-hidroxiprogesterona tiene una actividad progestacional que es al menos el doble de la de la anhidrohidroxiprogesterona.
, Karl Junkmann, de Schering AG, informó que la acetilación del grupo 17-hidroxilo de la etisterona proporcionaba un derivado adecuado para su formulación en aceite para inyección intramuscular como medicamento de depósito.79 Esto dio lugar a un interés generalizado en la preparación de acetatos (y otros ésteres) de diversos hidroxiesteroides. Uno de estos ésteres, la 17-acetoxiprogesterona de Upjohn, resultó ser un progestágeno prometedor a pesar de que su precursor hidroxi era inactivo. Desafortunadamente, resultó que no se obtuvo una prolongación significativa de la acción al formularlo en aceite. Sin embargo, los investigadores de Upjohn hicieron el descubrimiento inesperado de que su derivado acetoxi era activo por vía oral, una observación que había pasado desapercibida para el grupo de Schering, que estaba principalmente interesado en la solubilidad en aceite de dichos ésteres.
[...] El primer producto fue 17alfa-acetoxiprogesterona4 (Figura 1) comercializado bajo el nombre comercial de Prodox.® Prodox se introdujo en 1960, fue diseñado para uso oral y no fue un éxito de marketing. Las razones de la falta de un claro éxito no están claras, pero una razón predominante fue el alto costo. Para el perro de tamaño promedio, el costo de prevenir el estro durante un año era de aproximadamente $90. Además, la inconveniencia de la administración oral diaria puede haber impedido cierta aceptación en el mercado, especialmente a ese costo. En 1963, Upjohn introdujo el acetato de medroxiprogesterona inyectable6 (Figura 1) bajo el nombre comercial de Promone. Las inyecciones debían realizarse cada seis meses y este procedimiento fue bien aceptado tanto por los veterinarios como por los dueños de mascotas. Sin embargo, las ventas de Promone se interrumpieron en abril de 1966 en los Estados Unidos básicamente por dos razones. La primera fue un retorno al estro prolongado e impredecible. Esto parecía deberse a una absorción muy lenta y variable desde el lugar de la inyección. Como resultado de esta tasa de absorción variable, se esperaría un retorno al estro variable. Incluso después de [...]
La progesterona químicamente pura era la única sustancia con propiedades progestacionales de uso general que podía administrarse por vía parenteral hasta que Junkmann (1) desarrolló en 1953 el acetato de 17-alfa-hidroxiprogesterona y el caproato de 17-alfa-hidroxiprogesterona.
En el grupo de nuevos agentes progestacionales parenterales, tres sustancias desarrolladas por Karl Junkmann1,2 son las más destacadas e interesantes: el caproato de 17a-hidroxiprogesterona y el acetato de 17a-hidroxiprogesterona, introducidos en 1953, y el más potente de todos los nuevos agentes progestacionales parenterales, el enantato de 17-etinil-19-nortestosterona, introducido en 1956.
Junkmann de Schering, AG., sin embargo, pudo demostrar que los ésteres de cadena larga de 17a-hidroxiprogesteronas como el 17a-caproato producían un poderoso efecto progestacional de acción prolongada. [...] Posteriormente, una serie de eventos condujeron a la explotación de los derivados de 17a-hidroxiprogesterona como progestágenos altamente efectivos y activos por vía oral. Los grupos de Upjohn, Merck & Co. y Syntex encontraron de forma independiente medios para acetilar fácilmente el grupo 17-hidroxi. Más tarde, Upjohn anunció que había descubierto que la 17a-acetoxiprogesterona era activa por vía oral en humanos y posteriormente comercializó este compuesto con el nombre de Prodox.
Prodox Tablets (Upjohn) Un nuevo derivado de la progesterona para administración oral. Indicaciones: Amenorrea secundaria, sangrado uterino funcional, infertilidad, aborto habitual, dismenorrea y tensión premenstrual. Presentación: Tabletas que contienen 25 mg. o 50 mg. de acetato de hidroxiprogesterona, en frascos de 25 tabletas.
[...] etisterona, 25 mg. (Lutocylol; Pranone) 17-acetoxiprogesterona, 25 mg. (Prodox), 6-metil-17-acetoxiprogesterona, 5 mg. (Provera), noretindrona, 5 mg. (Norlutin), noretinodrel, 5 mg. (Enovid). [...]
El caproato de hidroxiprogesterona parece ser incluso menos activo que Prodox en algunos aspectos. Es aproximadamente 5 veces más progesterona que un estimulador endometrial [...]
Mientras que la progesterona es relativamente inactiva cuando se administra por vía oral, la etisterona (anhidrohidroxiprogesterona) y el acetato de hidroxiprogesterona son altamente activos.
17α-hidroxiprogesterona es un progestágeno de depósito que no tiene efectos secundarios. La dosis necesaria para inducir cambios secretores en el endometrio preparado es de aproximadamente 250 mg por ciclo menstrual.
Los resultados mostraron que después de la inyección, la concentración plasmática de MA aumentó rápidamente. El tiempo medio del nivel máximo de MA plasmático fue el tercer día, hubo una relación lineal entre el logaritmo de la concentración plasmática de MA y el tiempo (día) después de la administración en todos los sujetos, vida media de la fase de eliminación t1/2β = 14,35 ± 9,1 días.
[La] actividad mínima [de la 17(a)-hidroxiprogesterona] se magnifica hasta un grado inesperado mediante la esterificación de este esteroide con ácido caproico para producir 17(a)-hidroxiprogesterona-17-n-caproato, reportado por primera vez por Karl Junkmann en 1954.6,7
Junkmann (1954) informó que las formas de acetato, butirato y caproato tenían una actividad aumentada y prolongada, [...]
La acetilación posterior con anhídrido acético y ácido tosílico seguida de oxidación de Oppenauer proporcionó 17a-acetoxi-progesterona (95) con un buen rendimiento (115). Las pruebas demostraron que este compuesto posee 2-3 veces la actividad oral de la 17-metilpregn-4-eno-3,20-diona (78) y es muchas veces más potente que la progesterona (116,117).
Según el Dr. Gordon G. Stocking, director de la División Veterinaria de Upjohn, Prodox es una versión sintética de la progesterona, una de las hormonas que regula el sistema reproductor femenino humano. Es 100 por ciento eficaz y no ha producido efectos nocivos en 200 o más perros en los que se ha probado. Como resultado de sus hallazgos, dice el Dr. Stocking, Upjohn está poniendo el producto a disposición de los veterinarios.