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Componente del ARN de la telomerasa

El componente ARN de la telomerasa , también conocido como TR , TER o TERC , es un ARNnc que se encuentra en eucariotas y que es un componente de la telomerasa , la enzima utilizada para extender los telómeros . [3] [4] El TERC sirve como plantilla para la replicación de los telómeros ( transcripción inversa ) por la telomerasa. Los ARN de la telomerasa difieren mucho en secuencia y estructura entre vertebrados, ciliados y levaduras, pero comparten una estructura de pseudonudo 5' cerca de la secuencia de la plantilla. Los ARN de la telomerasa de vertebrados tienen un dominio 3' H/ACA similar al ARNsno . [5] [6] [7]

Estructura

TERC es un ARN largo no codificante (lncRNA) que varía en longitud desde ~150 nt en ciliados hasta 400-600 nt en vertebrados y 1300 nt en levaduras (Alnafakh). El TERC humano maduro (hTR) tiene una longitud de 451 nt. [8] TERC tiene amplias características estructurales secundarias en 4 dominios principales conservados. [9] El dominio central, el dominio más grande en el extremo 5' de TERC, contiene la secuencia de plantilla del telómero CUAAC . Su estructura secundaria consiste en un gran bucle que contiene la secuencia de plantilla, una hélice de cierre de bucle P1 y un pseudonudo P2/P3 . [10] El dominio central y el dominio conservado CR4/CR5 se asocian con TERT y son los únicos dominios de TERC necesarios para la actividad catalítica in vitro de la telomerasa. [11] El extremo 3' de TERC consiste en un dominio H/ACA conservado, [10] una estructura de 2 horquillas conectadas por una bisagra monocatenaria y bordeada en el extremo 3' por una secuencia ACA monocatenaria. [8] El dominio H/ACA se une a Dyskerin , GAR1 , NOP10, NHP2 , para formar un complejo H/ACA RNP . [10] El dominio CR7 conservado también está localizado en el extremo 3' de TERC, y contiene una caja CAB ( Cajal body Localisation) de 3 nt que se une a TCAB1. [10]

Ilustración: hTR y proteínas asociadas del complejo de la telomerasa

Función

La telomerasa es una polimerasa de ribonucleoproteína que mantiene los extremos de los telómeros mediante la adición de la repetición de telómero TTAGGG. Esta repetición varía entre eucariotas (consulte la tabla en el artículo sobre los telómeros para obtener una lista completa). La enzima consta de un componente proteico ( TERT ) con actividad de transcriptasa inversa y un componente de ARN, codificado por este gen, que sirve como plantilla para la repetición de telómero. La CCCUAA, que se encuentra cerca de la posición 50 de la secuencia TERC de vertebrados, actúa como plantilla. La expresión de la telomerasa desempeña un papel en la senescencia celular , ya que normalmente se reprime en las células somáticas posnatales , lo que da como resultado un acortamiento progresivo de los telómeros. La desregulación de la expresión de la telomerasa en las células somáticas puede estar involucrada en la oncogénesis . Los estudios en ratones sugieren que la telomerasa también participa en la reparación cromosómica , ya que la síntesis de novo de repeticiones de telómeros puede ocurrir en roturas de doble cadena . [12] También se pueden encontrar homólogos de TERC en los virus del herpes zóster . [13]

El dominio central de TERC contiene la plantilla de ARN a partir de la cual TERT sintetiza repeticiones teloméricas TTAGGG. [10] A diferencia de otras RNP, en la telomerasa , la proteína TERT es catalítica mientras que el lncRNA TERC es estructural, en lugar de actuar como una ribozima . [14] La región central de TERC y TERT son suficientes para reconstituir la actividad catalítica de la telomerasa in vitro. [10] [11] El dominio H/ACA de TERC recluta el complejo disquerina ( DKC1 , GAR1 , NOP10, NHP2 ), que estabiliza TERC, aumentando la formación del complejo de telomerasa y la actividad catalítica general. [10] El dominio CR7 se une a TCAB1, que localiza la telomerasa en los cuerpos de Cajal , aumentando aún más la actividad catalítica de la telomerasa. [10] TERC se expresa de forma ubicua, incluso en células que carecen de actividad de telomerasa y expresión de TERT. [15] Como resultado, se han propuesto varios papeles funcionales independientes de TERT de TERC. 14 genes que contienen un motivo de unión de TERC están regulados transcripcionalmente directamente por TERC a través del aumento de la expresión mediado por la formación de triplex ARN-ADN. La regulación positiva mediada por TERC de Lin37, Trpg1l, tyrobp , Usp16 estimula la vía NF-κB , lo que resulta en un aumento de la expresión y secreción de citocinas inflamatorias . [16]

Biosíntesis

A diferencia de la mayoría de los lncRNA que se ensamblan a partir de intrones por el espliceosoma , el hTR se transcribe directamente desde un sitio promotor dedicado [8] ubicado en el locus genómico 3q26.2 [17] por la ARN polimerasa II . [8] El hTR maduro tiene una longitud de 451 nt, pero aproximadamente 1/3 de las transcripciones de hTR celulares en estado estable tienen colas 3' codificadas genómicamente de ~10 nt. La mayoría de esas especies de hTR extendidas tienen una extensión 3' oligo-A adicional. [8] El procesamiento del hTR inmaduro con cola 3' a hTR maduro de 451 nt se puede lograr mediante degradación exorribonucleolítica 3'-5' directa o mediante una vía indirecta de oligoadenilación por PAPD5, eliminación de la cola 3' oligo-A por la ARN exonucleasa 3'-5' PARN y posterior degradación exorribonucleolítica 3'-5'. [8] Las transcripciones hTR extendidas también son degradadas por el exosoma de ARN . [8]

Los extremos 5' de las transcripciones de hTR también se procesan adicionalmente. TGS-1 hipermetila la tapa de 5'-metilguanosina a una tapa de N2,2,7 trimetilguanosina (TMG), que inhibe la maduración de hTR. [18] La unión del complejo de disquerina a los dominios H/ACA transcritos de hTR durante la transcripción promueve la terminación de la transcripción. [8] El control de las tasas relativas de estas diversas vías competitivas que activan o inhiben la maduración de hTR es un elemento crucial de la regulación de la actividad general de la telomerasa.

Importancia clínica

Las mutaciones de pérdida de función en el locus genómico TERC se han asociado con una variedad de enfermedades degenerativas . Las mutaciones en TERC se han asociado con disqueratosis congénita , [19] fibrosis pulmonar idiopática , [20] anemia aplásica y mielodisplasia . [10] La sobreexpresión y regulación inadecuada de TERC se han asociado con una variedad de cánceres . La regulación positiva de hTR se observa ampliamente en pacientes con fenotipo cervical precanceroso como resultado de la infección por VPH . [21] La sobreexpresión de TERC mejora la oncogénesis mediada por MDV , [22] y se observa en el carcinoma gástrico . [23] La sobreexpresión de TERC también se observa en condiciones inflamatorias como diabetes tipo II y esclerosis múltiple , debido a la activación mediada por TERC de la vía inflamatoria NF-κB . [16]

Se ha implicado a TERC como protector en la osteoporosis , y su mayor expresión detiene la tasa de osteogénesis . [24] Debido a su sobreexpresión en una variedad de fenotipos de cáncer, se ha investigado a TERC como un posible biomarcador del cáncer . Se descubrió que es un biomarcador eficaz del carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC). [25]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000277925 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ Feng J, Funk WD, Wang SS, Weinrich SL, Avilion AA, Chiu CP, et al. (septiembre de 1995). "El componente ARN de la telomerasa humana". Science . 269 (5228): 1236–41. Bibcode :1995Sci...269.1236F. doi :10.1126/science.7544491. PMID  7544491. S2CID  9440710.
  4. ^ Jády BE, Richard P, Bertrand E, Kiss T (febrero de 2006). "Reclutamiento dependiente del ciclo celular de ARN de la telomerasa y cuerpos de Cajal a telómeros humanos". Biología molecular de la célula . 17 (2): 944–54. doi :10.1091/mbc.E05-09-0904. PMC 1356602 . PMID  16319170. 
  5. ^ McCormick-Graham M, Romero DP (abril de 1995). "Características estructurales del ARN de la telomerasa ciliada". Nucleic Acids Research . 23 (7): 1091–7. doi :10.1093/nar/23.7.1091. PMC 306816 . PMID  7739888. 
  6. ^ Lingner J, Hendrick LL, Cech TR (agosto de 1994). "Los ARN de la telomerasa de diferentes ciliados tienen una estructura secundaria común y una plantilla permutada". Genes & Development . 8 (16): 1984–98. doi : 10.1101/gad.8.16.1984 . PMID  7958872.
  7. ^ Theimer CA, Feigon J (junio de 2006). "Estructura y función del ARN de la telomerasa". Current Opinion in Structural Biology . 16 (3): 307–18. doi :10.1016/j.sbi.2006.05.005. PMID  16713250.
  8. ^ abcdefgh Roake CM, Chen L, Chakravarthy AL, Ferrell JE, Raffa GD, Artandi SE (mayo de 2019). "La alteración de la cinética de maduración del ARN de la telomerasa precipita la enfermedad". Molecular Cell . 74 (4): 688–700.e3. doi :10.1016/j.molcel.2019.02.033. PMC 6525023 . PMID  30930056. 
  9. ^ Alnafakh RA, Adishesh M, Button L, Saretzki G, Hapangama DK (2019). "Telomerasa y telómeros en el cáncer de endometrio". Frontiers in Oncology . 9 : 344. doi : 10.3389/fonc.2019.00344 . PMC 6533802 . PMID  31157162. 
  10. ^ abcdefghi Zhang Q, Kim NK, Feigon J (diciembre de 2011). "Arquitectura del ARN de la telomerasa humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (51): 20325–32. Bibcode :2011PNAS..10820325Z. doi : 10.1073/pnas.1100279108 . PMC 3251123 . PMID  21844345. 
  11. ^ ab Webb CJ, Zakian VA (agosto de 2016). "El ARN de la telomerasa es más que una plantilla de ADN". RNA Biology . 13 (8): 683–9. doi :10.1080/15476286.2016.1191725. PMC 4993324 . PMID  27245259. 
  12. ^ "Gen Entrez: componente ARN de la telomerasa TERC".
  13. ^ Fragnet L, Kut E, Rasschaert D (junio de 2005). "Estudio funcional comparativo del ARN de la telomerasa viral basado en mutaciones naturales". The Journal of Biological Chemistry . 280 (25): 23502–15. doi : 10.1074/jbc.M501163200 . PMID  15811851. S2CID  24301693.
  14. ^ Wang Y, Sušac L, Feigon J (diciembre de 2019). "Biología estructural de la telomerasa". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 11 (12): a032383. doi :10.1101/cshperspect.a032383. PMC 6886448 . PMID  31451513. 
  15. ^ Shay JW, Wright WE (mayo de 2019). "Telómeros y telomerasa: tres décadas de progreso". Nature Reviews Genetics . 20 (5): 299–309. doi :10.1038/s41576-019-0099-1. PMID  30760854. S2CID  61156603.
  16. ^ ab Liu H, Yang Y, Ge Y, Liu J, Zhao Y (septiembre de 2019). "TERC promueve la respuesta inflamatoria celular independiente de la telomerasa". Investigación de ácidos nucleicos . 47 (15): 8084–8095. doi :10.1093/nar/gkz584. PMC 6735767 . PMID  31294790. 
  17. ^ "Entrada OMIM - * 602322 - COMPONENTE ARN DE LA TELOMERASA; TERC". www.omim.org . Consultado el 2 de marzo de 2020 .
  18. ^ Chen L, Roake CM, Galati A, Bavasso F, Micheli E, Saggio I, et al. (febrero de 2020). "La pérdida de la hipermetilasa TGS1 humana promueve el aumento de la elongación del ARN de la telomerasa y de los telómeros". Cell Reports . 30 (5): 1358–1372.e5. doi :10.1016/j.celrep.2020.01.004. PMC 7156301 . PMID  32023455. 
  19. ^ Rich RR (13 de enero de 2018). Inmunología clínica: principios y práctica (Quinta edición). [St. Louis, Mo.] ISBN 978-0-7020-7039-6.OCLC 1023865227  .{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: falta la ubicación del editor ( enlace )
  20. ^ Swigris JJ, Brown KK (25 de julio de 2018). Fibrosis pulmonar idiopática . St. Louis. ISBN 978-0-323-54432-0.OCLC 1053744041  .{{cite book}}: CS1 maint: location missing publisher (link)
  21. ^ Liu Y, Fan P, Yang Y, Xu C, Huang Y, Li D, et al. (noviembre de 2019). "Virus del papiloma humano y gen del componente ARN de la telomerasa humana en la progresión del cáncer de cuello uterino". Scientific Reports . 9 (1): 15926. Bibcode :2019NatSR...915926L. doi :10.1038/s41598-019-52195-5. PMC 6828729 . PMID  31685833. 
  22. ^ Kheimar A, Trimpert J, Groenke N, Kaufer BB (marzo de 2019). "La sobreexpresión del ARN de la telomerasa celular mejora la formación de cáncer inducida por virus". Oncogene . 38 (10): 1778–1786. doi :10.1038/s41388-018-0544-1. PMID  30846849. S2CID  53085869.
  23. ^ Heine B, Hummel M, Demel G, Stein H (junio de 1998). "Demostración de una regulación positiva constante del componente ARN de la telomerasa en carcinomas gástricos humanos mediante hibridación in situ". The Journal of Pathology . 185 (2): 139–44. doi :10.1002/(SICI)1096-9896(199806)185:2<139::AID-PATH79>3.0.CO;2-L. PMID  9713339. S2CID  21966828.
  24. ^ Gao GC, Yang DW, Liu W (enero de 2020). "El lncRNA TERC alivia la progresión de la osteoporosis al absorber el miRNA-217 para regular positivamente RUNX2". Revista Europea de Ciencias Médicas y Farmacológicas . 24 (2): 526–534. doi :10.26355/eurrev_202001_20029. PMID  32016954. S2CID  211024218.
  25. ^ Storti CB, de Oliveira RA, de Carvalho M, Hasimoto EN, Cataneo DC, Cataneo AJ, et al. (febrero de 2020). "Los genes asociados a los telómeros y los lncRNA teloméricos son candidatos a biomarcadores en el carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC)". Experimental and Molecular Pathology . 112 : 104354. doi :10.1016/j.yexmp.2019.104354. PMID  31837325. S2CID  209385638.

Lectura adicional

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