La hiperplasia suprarrenal congénita debida a la deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa es una forma poco común de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) resultante de una mutación en el gen de una de las enzimas clave en la síntesis de cortisol por la glándula suprarrenal , la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) tipo II ( HSD3B2 ). [1] [2] Como resultado, aparecen niveles más altos de 17α-hidroxipregnenolona en la sangre con el desafío de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que estimula la síntesis de corticosteroides suprarrenales .
Existe un amplio espectro de presentaciones clínicas de la CAH por 3β-HSD, desde formas leves hasta formas graves. La forma grave poco común resulta de una pérdida completa de la actividad enzimática y se manifiesta en la infancia como pérdida de sal debido a la pérdida de mineralocorticoides . Las formas más leves que resultan de la pérdida incompleta de la función de 3β-HSD tipo II no se presentan con crisis suprarrenal, pero aún pueden producir virilización de bebés genéticamente femeninos e infravirilización de bebés genéticamente masculinos. Como resultado, esta forma de hipoadrenalismo primario es la única forma de CAH que puede causar genitales ambiguos en ambos sexos genéticos.
La 3β-HSD II media tres reacciones paralelas de deshidrogenasa/isomerasa en las glándulas suprarrenales que convierten los esteroides Δ 4 en Δ 5 : pregnenolona en progesterona , 17α-hidroxipregnenolona en 17α-hidroxiprogesterona y dehidroepiandrosterona (DHEA) en androstenediona . La 3β-HSD II también media una ruta alternativa de síntesis de testosterona a partir del androstenediol en los testículos . La deficiencia de 3β-HSD produce grandes elevaciones de pregnenolona, 17α-hidroxipregnenolona y DHEA. [ cita requerida ]
Sin embargo, la complejidad surge de la presencia de una segunda isoforma de 3β-HSD ( HSD3B1 ) codificada por un gen diferente, expresada en el hígado y la placenta , y no afectada en la CAH deficiente en 3β-HSD. La presencia de esta segunda enzima tiene dos consecuencias clínicas. En primer lugar, la 3β-HSD II puede convertir suficiente exceso de 17α-hidroxipregnenolona en 17α-hidroxiprogesterona para producir niveles de 17α-hidroxiprogesterona sugestivos de la CAH deficiente en 21-hidroxilasa. La medición de los otros esteroides afectados distingue a los dos. En segundo lugar, la 3β-HSD I puede convertir suficiente DHEA en testosterona para virilizar moderadamente un feto genéticamente femenino. [ cita requerida ]
El aspecto mineralocorticoide de la hiperplasia suprarrenal congénita grave por 3β-HSD es similar al de la deficiencia de 21-hidroxilasa. Al igual que otras enzimas implicadas en las primeras etapas de la síntesis de aldosterona y cortisol, la forma grave de deficiencia de 3β-HSD puede provocar una pérdida de sal potencialmente mortal en la primera infancia. La pérdida de sal se trata de forma aguda con solución salina e hidrocortisona en dosis altas, y fludrocortisona a largo plazo . [ cita requerida ]
Las consecuencias de los esteroides sexuales en la hiperplasia suprarrenal congénita grave por 3β-HSD son únicas entre las hiperplasias suprarrenales congénitas: es la única forma de hiperplasia suprarrenal congénita que puede producir ambigüedad en ambos sexos. Al igual que en el caso de la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 21-hidroxilasa, el grado de gravedad puede determinar la magnitud de la sobrevirilización o la subvirilización. [ cita requerida ]
En un feto XX (genéticamente femenino), cantidades elevadas de DHEA pueden producir una virilización moderada por conversión en testosterona en el hígado. La virilización de las mujeres genéticamente femeninas es parcial, a menudo leve y rara vez plantea problemas de asignación. Los problemas relacionados con la cirugía correctiva de los genitales femeninos virilizados son los mismos que en el caso de la deficiencia moderada de 21-hidroxilasa, pero la cirugía rara vez se considera deseable. [ cita requerida ]
No se ha determinado en qué medida la CAH leve por 3β-HSD puede causar la aparición temprana de vello púbico y otros aspectos del hiperandrogenismo en la niñez tardía o la adolescencia. Los primeros informes que sugerían que las formas leves de CAH por 3β-HSD comprendían proporciones significativas de niñas con vello púbico prematuro o mujeres mayores con hirsutismo no se han confirmado y ahora parece que la pubarquia prematura en la niñez y el hirsutismo después de la adolescencia no son manifestaciones comunes de la CAH por 3β-HSD. [ cita requerida ]
La subvirilización de los varones genéticos con CAH por 3β-HSD se produce porque la síntesis de testosterona está alterada tanto en las glándulas suprarrenales como en los testículos. Aunque la DHEA está elevada, es un andrógeno débil y se produce muy poca testosterona en el hígado para compensar la deficiencia de testosterona testicular. El grado de subvirilización es más variable, de leve a grave. Los problemas de manejo son los de un varón subvirilizado con una sensibilidad normal a la testosterona. [ cita requerida ]
Si el niño está sólo levemente subvirilizado, se puede reparar quirúrgicamente el hipospadias , llevar los testículos al escroto y administrar testosterona en la pubertad .
Las decisiones de tratamiento son más difíciles en el caso de un varón genéticamente subvirilizado moderada o severamente cuyos testículos están en el abdomen y cuyos genitales parecen al menos tan femeninos como los masculinos. Se puede asignar el sexo masculino y realizar una cirugía reconstructiva importante para cerrar la línea media del perineo y mover los testículos hacia un escroto construido. Se puede asignar el sexo femenino y extirpar los testículos y agrandar la vagina quirúrgicamente. Una tercera opción que se ha propuesto recientemente sería asignar cualquiera de los dos sexos y posponer la cirugía hasta la adolescencia. Cada enfoque conlleva sus propias desventajas y riesgos. [ cita requerida ]
Al igual que las otras formas de CAH, la sospecha de CAH grave por 3β-HSD suele plantearse por la apariencia de los genitales al nacer o por el desarrollo de una crisis de pérdida de sal en el primer mes de vida. Estas formas graves y clásicas se pueden observar al nacer por los siguientes síntomas: los niños pueden no desarrollar plenamente las características masculinas, mientras que las niñas pueden tener un clítoris agrandado. Tanto los niños como las niñas pueden tener problemas para retener sal (sodio) en sus cuerpos. Si la afección aparece más tarde en la vida ( formas no clásicas de aparición tardía ), puede haber un breve período de crecimiento rápido. Aun así, en última instancia, el individuo puede acabar siendo más bajo de lo esperado porque sus huesos maduran más rápido. Es habitual que las personas con esta afección tengan dificultades para quedar embarazadas o engendrar hijos. En las mujeres, puede haber signos de hiperandrogenismo. [3] [4] El diagnóstico suele confirmarse por el patrón distintivo de esteroides suprarrenales: pregnenolona elevada, 17α-hidroxipregnenolona, DHEA y renina. En circunstancias clínicas, esta forma de CAH a veces ha sido difícil de distinguir de la CAH deficiente en 21-hidroxilasa más común debido al aumento de 17α-hidroxipregnenolona, o de la adrenarquia prematura simple debido al aumento de DHEA. [ cita requerida ]
Algunos de los problemas de manejo infantil son similares a los de la deficiencia de 21-hidroxilasa: [ cita requerida ]
Sin embargo, a diferencia de la CAH por 21-hidroxilasa, los niños con CAH por 3β-HSD pueden ser incapaces de producir cantidades adecuadas de testosterona (niños) o estradiol (niñas) para producir cambios puberales normales. La terapia de reemplazo de testosterona o estrógeno y progesterona puede iniciarse en la adolescencia y continuarse durante toda la vida adulta. La fertilidad puede verse afectada por la dificultad de proporcionar niveles adecuados de hormonas sexuales en las gónadas, aunque la anatomía básica esté presente. [ cita requerida ]