Las enzimas 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa ( HSD-11β o 11β-HSD ) catalizan la conversión de 11 cetoproductos inertes ( cortisona ) en cortisol activo , o viceversa, [1] regulando así el acceso de los glucocorticoides a los receptores de esteroides.
El genoma humano codifica dos isoenzimas HSD-11β distintas ( HSD-11β tipo 1 y HSD-11β tipo 2 ) en genes distintos. La actividad deshidrogenasa de un HSD-11β convierte un 11beta-hidroxiesteroide en el 11-oxoesteroide correspondiente reduciendo NADP + o NAD + . Las HSD-11β son parte de la clase más amplia de oxidorreductasas y la HSD-11β tipo 1 tiene actividad oxidorreductasa (lo contrario de la actividad deshidrogenasa). Los HSD-11β participan en el metabolismo de la hormona esteroide c21 y en el metabolismo de andrógenos y estrógenos .
Hasta la fecha se han resuelto varias estructuras para HSD-11β Tipo 1 con diversas mutaciones e inhibidores. No se conocen estructuras para HSD-11β tipo 2.
El cortisol , un glucocorticoide, se une al receptor de glucocorticoides. Sin embargo, debido a su similitud molecular con la aldosterona, también se une al receptor de mineralcorticoides en concentraciones más altas. Tanto la aldosterona como el cortisol tienen una afinidad similar por el receptor de mineralocorticoides; sin embargo, hay mucho más cortisol en circulación que aldosterona. Para evitar la sobreestimulación del receptor de mineralocorticoides por el cortisol, los HSD-11β convierten el cortisol biológicamente activo en cortisona inactiva, que ya no puede unirse al receptor de mineralocorticoides. [2] HSD-11βs colocaliza con receptores de esteroides suprarrenales intracelulares. El regaliz , que contiene ácido glicirricínico y enoxolona , puede inhibir el HSD-11β y provocar el aparente síndrome de exceso de mineralocorticoides . En consecuencia, los niveles de cortisol aumentan y la unión del cortisol al receptor de mineralocorticoides produce signos y síntomas clínicos de hipopotasemia, alcalosis e hipertensión (es decir, exceso de mineralocorticoides).
En los seres humanos, existen dos isoenzimas 11β-HSD: [3] [4] [5]
Las HSD-11β son enzimas implicadas en la fisiología de las hormonas esteroides. HSD-11β Tipo 1 se encuentra en los tejidos metabólicos a los que se dirigen los glucocorticoides y convierte la cortisona en cortisol activo. [6] HSD-11β Tipo 1 actúa como una reductasa que produce cortisol activo y la amplificación de glucocorticoides. Esta enzima es más abundante en el hígado, pero se puede encontrar en la mayoría de los tejidos del cuerpo. HSD11B-Tipo 1 amplifica las concentraciones de glucocorticoides en el hígado y el tejido adiposo, el exceso de glucocorticoides induce obesidad con otras características como hipertensión y diabetes mellitus. [7]
HSD-11β tipo 2 se expresa en tejidos selectivos de aldosterona y protege el receptor de mineralocorticoides de la activación del cortisol convirtiéndolo en cortisona mediante la enzima 11-oxoreductasa. HSD-11β Tipo 2 protege los tejidos de la activación continua al disminuir los niveles locales de cortisol y evitar la activación de la 11-oxoreductasa. [6] En los tejidos que no expresan el receptor de mineralocorticoides, como la placenta y los testículos, protege a las células de los efectos inhibidores del crecimiento y/o proapoptóticos del cortisol, particularmente durante el desarrollo embrionario. Las mutaciones en este gen causan el síndrome de aparente exceso de mineralocorticoides e hipertensión. [8]
Dado que las funciones principales de los HSD-11β son la regulación de los glucocorticoides, las dos isoenzimas están relacionadas con diversas sobreestimulación o agotamiento de los glucocorticosteroides que resultan en desequilibrios químicos en el cuerpo humano. Los efectos de la enzima en relación con funciones corporales específicas y sus trastornos asociados se enumeran a continuación.
Efecto de la hiperlipidemia sobre la 11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
La hiperlipidemia tiene un gran efecto sobre la 11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa. [9] Los glucocorticoides dependen de la concentración plasmática de glucocorticoides, de la expresión del receptor celular de glucocorticoides y del metabolismo hormonal prerreceptor que es catalizado por 11β-HSD. [9] Hay dos tipos de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasas que controlan la concentración de cortisol: HSD-11β tipo 1 y HSD-11β tipo 2. [9] HSD-11β tipo 1 es responsable de convertir la cortisona en cortisol actuando como un oxo- reductasa porque depende de NADP(H), mientras que HSD-11β tipo 2 inactiva el cortisol en cortisona a través de NAD. [9] La hiperlipidemia de 10 días aumenta la expresión de HSD-11β tipo 1 en los tejidos adiposos viscerales y subcutáneos. [9] La hiperlipidemia disminuye la expresión de HSD-11β tipo 2 en el hígado y el tejido adiposo. [9] La hiperlipidemia tiene una gran influencia en HSD-11β Tipo 1 y HSD-11β Tipo 2. [9] Esto demuestra que es probable que exista una relación entre la hiperlipidemia y el metabolismo del cortisol. [9] La enfermedad de Cushing, sinónimo de hipercortisolismo, implica abrumar la capacidad neutralizadora de cortisol de 11β-HSD2 con altas concentraciones de cortisol. [10] Esto permite que el cortisol supere a la aldosterona y se una a los receptores de mineralocorticoides, lo que resulta en la activación de varias vías que aumentan la presión arterial. [11]
Los HSD-11β están activos en órganos y en la glándula suprarrenal. [12] Las dos isoenzimas asumen diversas funciones. [12] Durante un estado activo, HSD-11β promueve el aumento de glucocorticoides en los hepatocitos y también mejora la gluconeogénesis. [12] La isoenzima tipo 2 convierte las hormonas glucocorticoides activas en metabolitos inactivos en los tejidos diana como el riñón, las glándulas salivales, los intestinos, etc. [12] La activación de las dos isoenzimas de HSD-11β en los riñones y el hígado desencadena la extra- Formación suprarrenal en la diabetes aloxana, que se asocia con la reducción en la síntesis de hormonas glucocorticoides en las glándulas suprarrenales. [12] La formación extraadrenal conduce a una mayor formación local de corticosterona en el hígado y tiene una alta actividad de reacciones con gluconeogénesis. [12] Estas reacciones de gluconeogénesis se suman a los continuos trastornos metabólicos similares a los de la diabetes. [12] Por lo tanto, HSD-11β Tipo 1 puede servir como posible agente de tratamiento para la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico debido al aumento de la corticosterona local. [12]
Los HSD-11β se expresan en el sistema nervioso central de personas de edad avanzada. [13] Es esencial en la función del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal. [13] Los HSD-11β también participan en la disminución de la actividad intelectual consciente debido al envejecimiento. [13] La enzima también contribuye a los efectos centrales que también se encuentran durante las etapas de desarrollo. [13] Por ejemplo, el HSD-11βs tipo 2 se muestra con frecuencia en tejidos fetales como el cerebro y la placenta de un recién nacido. [13] Si hay ausencia o disminución de HSD-11β tipo 2 en los tejidos del feto, hay consecuencias negativas para el desarrollo, como ansiedad. [13]
Los HSD-11β son en parte responsables del metabolismo intracelular que determina el funcionamiento de los glucocorticoides dentro de las células. [13] Los glucocorticoides afectan el desarrollo del cerebro y, en última instancia, la función del sistema nervioso central. [13] Tanto es así, que si sobra o escasea, las consecuencias son deformidades a lo largo de toda la vida. [13] HSD-11β Tipo 1 es responsable de activar los glucocorticoides, mientras que HSD-11β Tipo 2 es responsable de desactivarlos. [13] Las consecuencias de los glucocorticoides activadores de HSD-11β tipo 1 es que hay una disminución en la cognición, especialmente a medida que uno envejece. [13] Por el contrario, los efectos de HSD-11β Tipo 2 ocurren durante el desarrollo. [13] Algunas consecuencias de una alta expresión de HSD-11β Tipo 2 son la ansiedad y los trastornos cardiometabólicos, los cuales son parte de la programación de glucocorticoides en edades tempranas. [13]
Los bebés que nacen con bajo peso son susceptibles de sufrir enfermedades metabólicas durante toda su vida. [14] La presencia de glucocorticoides ha contribuido al peso relativamente bajo del recién nacido. [14] Una disminución de HSD-11β tipo 2 en la placenta puede provocar una restricción del crecimiento infantil, específicamente durante los primeros 12 meses de vida del bebé. [14] La razón de esto es que el HSD-11β Tipo 2 debe expresarse en grandes cantidades en la placenta. Esto se debe a que las enzimas protegen al feto de la exposición a niveles elevados de glucocorticoides, que están relacionados con el bajo peso de los recién nacidos. . [14]
