La deficiencia de cortisona reductasa es causada por la desregulación de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11β-HSD1), también conocida como cortisona reductasa , una enzima bidireccional, que cataliza la interconversión de cortisona en cortisol en presencia de NADH como co -factor. Si los niveles de NADH son bajos, la enzima cataliza la reacción inversa, de cortisol a cortisona, utilizando NAD+ como cofactor.
El cortisol es un glucocorticoide que desempeña una variedad de funciones en muchas vías bioquímicas diferentes, que incluyen, entre otras: gluconeogénesis, supresión de las respuestas del sistema inmunológico y metabolismo de los carbohidratos.
Uno de los síntomas de la deficiencia de cortisona reductasa es el hiperandrogenismo , resultante de la activación del eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal . Se sabe que la deficiencia presenta síntomas de otros trastornos como el síndrome de ovario poliquístico en las mujeres. La deficiencia de cortisona reductasa por sí sola se ha informado en menos de diez casos en total; todos menos uno fueron mujeres. [2] La actividad elevada de 11β-HSD1 puede provocar obesidad o diabetes tipo II, debido al papel del cortisol en el metabolismo de los carbohidratos y la gluconeogénesis. [3]
La inhibición del cortisol y, como resultado, la liberación excesiva de andrógenos, puede provocar una variedad de síntomas. Otros síntomas surgen como resultado del aumento de los niveles de andrógenos circulantes. El andrógeno es una hormona esteroide, generalmente asociada con el desarrollo de los órganos sexuales masculinos y las características sexuales masculinas secundarias. Los síntomas asociados con la deficiencia de cortisona reductasa a menudo están relacionados con el síndrome de ovario poliquístico (SOP) en las mujeres. Los síntomas del síndrome de ovario poliquístico incluyen crecimiento excesivo de vello, oligomenorrea, amenorrea e infertilidad. En los hombres, la deficiencia de cortisona reductasa provoca una pseudopubertad prematura o desarrollo sexual antes de los nueve años. [4]
Las mutaciones inactivadoras en el gen H6PD provocan una disminución del suministro de NADH, lo que hace que la cortisona reductasa catalice la reacción de cortisol a cortisona. [5] Esta es la manifestación más común de CRD. Se ha demostrado que la CRD también puede ser causada por mutaciones en el gen HSD11B1, específicamente mutaciones causadas por K187N y R137C, que afectan el residuo del sitio activo y la alteración de los puentes salinos en la interfaz de la subunidad del dímero, respectivamente. En el mutante K187N, la actividad se suprime y en el mutante R137C la actividad se reduce considerablemente, pero no se suprime por completo. [6]
En un cuerpo sano, los niveles de cortisona y cortisol en sangre son aproximadamente equimolares. [7] La deficiencia de cortisona reductasa conduce a un nivel elevado de cortisona inerte a cortisol activo en el tejido adiposo. La deficiencia de cortisona reductasa es causada por una desregulación de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, también conocida como cortisona reductasa . La enzima 11β-HSD1 se encarga de catalizar la interconversión de la cortisona circulante en cortisol , utilizando NADH como cofactor. La capacidad oxidativa o reductora de la enzima está regulada por el NADH producido por la hexosa-6-fosfato deshidrogenasa (H6PD). [8] H6PD se diferencia de su isoenzima, la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH), en que G6PDH es una enzima citolítica y se extrae de un conjunto separado de NAD+. H6PD también es capaz de catalizar la oxidación de varias hexosas fosforiladas, mientras que G6PDH muestra afinidad por la glucosa, específicamente. [9] La enzima cortisona reductasa existe en un espacio de reacción estrechamente controlado, frente a la luz del retículo endoplásmico de las células del hígado y los pulmones. El NADH producido por la hexosa-6-fosfato se entrega directamente al sitio catalítico de la cortisona reductasa. [10] Si la producción de NADH es limitada, entonces la cortisona reductasa también es capaz de catalizar la reacción inversa tomando el cortisol circulante y reduciéndolo a cortisona. [11] La desregulación de la hexosa-6-fosfato deshidrogenasa se produce como resultado de una mutación genética. [12] El cortisol es importante en la señalización de la inhibición de la liberación de la hormona adrenocorticotrópica desde la hipófisis. La reducción del cortisol en circulación activa el eje HPA para producir y liberar más cortisol y, por lo tanto, andrógenos. [ cita necesaria ]
El eje hipotalámico-pituitario-suprarrenal depende de los niveles sanguíneos de cortisol para actuar como retroalimentación negativa. Los niveles bajos de cortisol en sangre conducen a la liberación de la hormona liberadora de corticotropos (CRH), que activa la hipófisis anterior y señala la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), estimulando la glándula suprarrenal para producir más cortisol. [13] Además del cortisol, la glándula suprarrenal también libera andrógenos, lo que provoca hiperandrogenismo , lo que da lugar a los síntomas comúnmente asociados con la deficiencia de cortisona reductasa. [ cita necesaria ]
El diagnóstico de la deficiencia de cortisona reductasa se realiza mediante el análisis de los niveles de cortisol y metabolitos de cortisona en muestras de sangre. [14]
No existe tratamiento para la deficiencia de cortisona reductasa. Las inyecciones de cortisol se metabolizan rápidamente en cortisona mediante la enzima desregulada 11β-HSD1; sin embargo, los síntomas se pueden tratar. El tratamiento del hiperandrogenismo se puede realizar mediante la prescripción de antiandrógenos . [15] Lo hacen inhibiendo la liberación de gonadotropina y hormona luteinizante , ambas hormonas en la pituitaria, responsables de la producción de testosterona. [ cita necesaria ]