stringtranslate.com

Esteroide 11β-hidroxilasa

El esteroide 11β-hidroxilasa , también conocido como esteroide 11β-monooxigenasa , es un esteroide hidroxilasa que se encuentra en la zona glomerulosa y la zona fasciculata de la corteza suprarrenal . Denominada oficialmente citocromo P450 11B1, mitocondrial , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CYP11B1 . [5] [6] La enzima participa en la biosíntesis de corticosteroides suprarrenales [7] al catalizar la adición de grupos hidroxilo durante las reacciones de oxidación.

Gene

" El gen CYP11B1 codifica la 11β-hidroxilasa, un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 ". Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos . El producto de este gen CYP11B1 es la proteína 11β-hidroxilasa. Esta proteína se localiza en la membrana interna mitocondrial y participa en la conversión de varios esteroides en la corteza suprarrenal. Se han observado variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen . [6]

El gen CYP11B1 es inhibido reversiblemente por etomidato [8] [9] y metirapona .

Función

La 11β-hidroxilasa es una enzima esteroidogénica , es decir, la enzima implicada en el metabolismo de los esteroides . La enzima se localiza principalmente en la zona glomerulosa y la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. La enzima funciona introduciendo un grupo hidroxilo en la posición de carbono 11β en el núcleo esteroide, facilitando así la conversión de ciertos esteroides.

Los humanos tenemos dos isoenzimas con actividad 11β-hidroxilasa: CYP11B1 y CYP11B2.

CYP11B1 (11β-hidroxilasa) se expresa en niveles altos y está regulado por ACTH , mientras que CYP11B2 ( aldosterona sintasa ) generalmente se expresa en niveles bajos y está regulado por angiotensina II . Además de la actividad 11β-hidroxilasa, ambas isoenzimas tienen actividad 18-hidroxilasa. [10] La isoenzima CYP11B1 tiene una fuerte actividad 11β-hidroxilasa, pero la actividad de la 18-hidroxilasa es solo una décima parte de la CYP11B2. [11] La débil actividad 18-hidroxilasa de CYP11B1 explica por qué una glándula suprarrenal con expresión suprimida de CYP11B2 continúa sintetizando 18-hidroxicorticosterona . [12]

Éstos son algunos de los esteroides, agrupados por la actividad catalítica de la isozima CYP11B1:

Metabolismo del cortisol y la corticosterona.

La 11β-hidroxilasa tiene una fuerte actividad catalítica [13] durante la conversión de 11-desoxicortisol en cortisol y 11-desoxicorticosterona en corticosterona , al catalizar la hidroxilación del enlace de hidrógeno del carbono en la posición 11-beta. Tenga en cuenta el "–OH" adicional agregado en la posición 11 (cerca del centro, en el anillo "C"):

Mecanismo de acción

Como sistema P450 mitocondrial, P450c11 depende de dos proteínas de transferencia de electrones, la adrenodoxina reductasa y la adrenodoxina, que transfieren 2 electrones del NADPH al P450 para cada reacción de monooxigenasa catalizada por la enzima. En la mayoría de los aspectos, este proceso de transferencia de electrones parece similar al del sistema P450scc que cataliza la escisión de la cadena lateral del colesterol. [25] Al igual que en el P450scc, el proceso de transferencia de electrones tiene fugas, lo que conduce a la producción de superóxido. La tasa de fuga de electrones durante el metabolismo depende de los grupos funcionales del sustrato esteroide. [26]

Regulación

La expresión de la enzima en las células adrenocorticales está regulada por la hormona trófica corticotropina ( ACTH ). [27]

Significación clínica

"Una mutación en los genes que codifican la 11β-hidroxilasa se asocia con hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de 11β-hidroxilasa" .

La 11β-hidroxilasa participa en el metabolismo de la 17α-hidroxiprogesterona a 21-desoxicortisol , [17] en casos de hiperplasia suprarrenal congénita debida a deficiencia de 21-hidroxilasa . [28] [29]

Ver también

Imágenes Adicionales

Esteroidogénesis , que muestra el esteroide 11-beta-hidroxilasa verticalmente a la derecha.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000160882 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000022589 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Lifton RP, Dluhy RG, Powers M, Rich GM, Gutkin M, Fallo F, et al. (septiembre de 1992). "Hipertensión hereditaria causada por duplicaciones de genes quiméricos y expresión ectópica de aldosterona sintasa". Genética de la Naturaleza . 2 (1): 66–74. doi :10.1038/ng0992-66. hdl : 11577/133580 . PMID  1303253. S2CID  975796.
  6. ^ ab Dominio publico Este artículo incorpora material de dominio público de "Entrez Gene: CYP11B1 citocromo P450, familia 11, subfamilia B, polipéptido 1". Colección de secuencias de referencia . Centro Nacional de Información Biotecnológica . Consultado el 30 de noviembre de 2020 . Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450. Las proteínas del citocromo P450 son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol, esteroides y otros lípidos. Esta proteína se localiza en la membrana interna mitocondrial y participa en la conversión de progesterona en cortisol en la corteza suprarrenal. Las mutaciones en este gen causan hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de 11-beta-hidroxilasa. Se han observado variantes de transcripción que codifican diferentes isoformas para este gen.Dominio publicoEste artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .
  7. ^ Zöllner A, Kagawa N, Waterman MR, Nonaka Y, Takio K, Shiro Y, et al. (febrero de 2008). "Purificación y caracterización funcional de la 11beta hidroxilasa humana expresada en Escherichia coli". El Diario FEBS . 275 (4): 799–810. doi :10.1111/j.1742-4658.2008.06253.x. PMID  18215163. S2CID  45997341.
  8. ^ Dörr HG, Kuhnle U, Holthausen H, Bidlingmaier F, Knorr D (noviembre de 1984). "Etomidato: un inhibidor selectivo de la 11 beta-hidroxilasa adrenocortical". Klinische Wochenschrift . 62 (21): 1011–3. doi :10.1007/bf01711722. PMID  6096625. S2CID  20077711.
  9. ^ Lago CL (7 de diciembre de 2004). Anestesia cardíaca pediátrica. Lippincott Williams y Wilkins. pag. 68.ISBN​ 978-0-7817-5175-9. Consultado el 30 de abril de 2012 .
  10. ^ PC blanca, Curnow KM, Pascoe L (agosto de 1994). "Trastornos de las isoenzimas del esteroide 11 beta-hidroxilasa". Revisiones endocrinas . 15 (4): 421–38. doi :10.1210/edrv-15-4-421. PMID  7988480.
  11. ^ PC blanca, Curnow KM, Pascoe L (1993). "Isoenzimas esteroides 11β-hidroxilasa (CYP11B1 y CYP11B2)". Citocromo P450 . Manual de farmacología experimental. vol. 105. Saltador. págs. 641–650. doi :10.1007/978-3-642-77763-9_41. ISBN 978-3-642-77765-3. S2CID  81304246.
  12. ^ abcd Gupta V (octubre de 2011). "Hipertensión mineralocorticoide". Revista india de endocrinología y metabolismo . 15 Suplemento 4 (8): S298–312. doi : 10.4103/2230-8210.86972 . PMC 3230101 . PMID  22145132. 
  13. ^ abcde Strushkevich N, Gilep AA, Shen L, Arrowsmith CH, Edwards AM, Usanov SA, Park HW (febrero de 2013). "Conocimientos estructurales sobre la especificidad del sustrato de la aldosterona sintasa y la inhibición dirigida". Endocrinología Molecular . 27 (2): 315–24. doi :10.1210/me.2012-1287. PMC 5417327 . PMID  23322723. 
  14. ^ abcde van Rooyen D, Gent R, Barnard L, Swart AC (abril de 2018). "El metabolismo in vitro de 11β-hidroxiprogesterona y 11-cetoprogesterona a 11-cetodihidrotestosterona en la vía de puerta trasera". La Revista de Bioquímica de Esteroides y Biología Molecular . 178 : 203–212. doi :10.1016/j.jsbmb.2017.12.014. PMID  29277707. S2CID  3700135.
  15. ^ Mello, Penachioni, Amaral, Castro (octubre de 2004). "Deficiencia de 11beta-hidroxilasa". Arquivos Brasileiros de Endocrinologia e Metabologia (en portugues). 48 (5): 713–23. doi : 10.1590/s0004-27302004000500018 . PMID  15761543.
  16. ^ Bulsari K, Falhammar H (enero de 2017). "Perspectivas clínicas en hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de 11β-hidroxilasa". Endocrino . 55 (1): 19–36. doi :10.1007/s12020-016-1189-x. PMID  27928728. S2CID  11153844.
  17. ^ abc Turcu AF, Rege J, Chomic R, Liu J, Nishimoto HK, Else T, et al. (junio de 2015). "Perfiles de esteroides de 21 carbonos en la deficiencia de 21-hidroxilasa". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 100 (6): 2283–90. doi :10.1210/jc.2015-1023. PMC 4454804 . PMID  25850025. 
  18. ^ Masiutin MM, Yadav MK (3 de abril de 2023). "Vías alternativas de andrógenos" (PDF) . WikiRevista de Medicina . 10 : 29. doi : 10.15347/WJM/2023.003 . S2CID  257943362. Este artículo incorpora texto de esta fuente, que está disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
  19. ^ Bloem LM, Storbeck KH, Schloms L, Swart AC (octubre de 2013). "La 11β-hidroxiandrostenediona regresa al ámbito de los esteroides: biosíntesis, metabolismo y función". Moléculas . 18 (11). MDPI AG: 13228–44. doi : 10.3390/moléculas181113228 . PMC 6270415 . PMID  24165582. 
  20. ^ Storbeck KH, Mostaghel EA (2019). "Actividad y metabolismo de los andrógenos canónicos y no canónicos". Cancer de prostata . Avances en Medicina y Biología Experimentales. vol. 1210. Saltador. págs. 239–277. doi :10.1007/978-3-030-32656-2_11. ISBN 978-3-030-32655-5. PMID  31900912. S2CID  209748543. También se ha demostrado que CYP11B1 y 2 11β-hidroxila T, produciendo 11β-hidroxitestosterona (11OHT), aunque los niveles producidos por las glándulas suprarrenales son bajos debido a la disponibilidad limitada de T derivada de las glándulas suprarrenales.
  21. ^ Stárka L, Dušková M, Vítků J (septiembre de 2020). "11-ceto-testosterona y otros andrógenos de origen suprarrenal". Investigación fisiológica . 69 (Suplemento 2): S187–S192. doi : 10.33549/fisiolres.934516 . PMC 8603739 . PMID  33094617. 
  22. ^ ab Freel EM, Shakerdi LA, Friel EC, Wallace AM, Davies E, Fraser R, Connell JM (septiembre de 2004). "Estudios sobre el origen del 18-hidroxicortisol y 18-oxocortisol circulantes en sujetos humanos normales". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 89 (9): 4628–33. doi :10.1210/jc.2004-0379. PMC 1283128 . PMID  15356073. 
  23. ^ Nicod J, Dick B, Frey FJ, Ferrari P (febrero de 2004). "Análisis de mutaciones de CYP11B1 y CYP11B2 en pacientes con aumento de la producción de 18-hidroxicortisol". Endocrinología Molecular y Celular . 214 (1–2): 167–74. doi :10.1016/j.mce.2003.10.056. PMID  15062555. S2CID  617448.
  24. ^ Prestamistas JW, Williams TA, Reincke M, Gomez-Sanchez CE (enero de 2018). "DIAGNÓSTICO DE ENFERMEDADES ENDOCRINAS: 18-Oxocortisol y 18-hidroxicortisol: ¿Existe utilidad clínica de estos esteroides?". Revista europea de endocrinología . 178 (1): R1–R9. doi :10.1530/EJE-17-0563. PMC 5705277 . PMID  28904009. 
  25. ^ Hanukoglu I, Privalle CT, Jefcoate CR (mayo de 1981). "Mecanismos de activación iónica de los citocromos mitocondriales suprarrenales P-450scc y P-45011 beta" (PDF) . J. Biol. química . 256 (9): 4329–35. doi : 10.1016/S0021-9258(19)69437-8 . PMID  6783659. Archivado (PDF) desde el original el 16 de septiembre de 2012 . Consultado el 21 de julio de 2012 .
  26. ^ Rapoport R, Sklan D, Hanukoglu I (marzo de 1995). "Fuga de electrones de los sistemas P450scc y P450c11 mitocondriales de la corteza suprarrenal: NADPH y dependencia de esteroides". Arco. Bioquímica. Biofísica . 317 (2): 412–6. doi :10.1006/abbi.1995.1182. PMID  7893157. Archivado desde el original el 20 de mayo de 2020 . Consultado el 26 de junio de 2019 .
  27. ^ Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (noviembre de 1990). "Mecanismo de inducción de corticotropina y AMPc de las enzimas del sistema citocromo P450 mitocondrial en células de la corteza suprarrenal" (PDF) . J. Biol. química . 265 (33): 20602–8. doi : 10.1016/S0021-9258(17)30545-8 . PMID  2173715. Archivado (PDF) desde el original el 16 de septiembre de 2012 . Consultado el 21 de julio de 2012 .
  28. ^ Molinero WL (2019). "Hiperplasia suprarrenal congénita: es hora de reemplazar el 17OHP con 21-desoxicortisol". Investigación hormonal en pediatría . 91 (6): 416–420. doi : 10.1159/000501396 . PMID  31450227. S2CID  201733086.
  29. ^ Greaves RF, Kumar M, Mawad N, Francescon A, Le C, O'Connell M, Chi J, Pitt J (octubre de 2023). "Las mejores prácticas para la identificación de la deficiencia clásica de 21-hidroxilasa deben incluir un análisis de 21 desoxicortisol con una separación adecuada de esteroides isoméricos". Pantalla Neonatal Int J. 9 (4): 58. doi : 10.3390/ijns9040058 . PMC 10594498 . PMID  37873849. 

Otras lecturas

enlaces externos