La liga sufrió una crisis en su tercera temporada, con tres clubes que optaron por unirse a la a la Alianza del Fútbol Aficionada, pero se reclutaron tres nuevos clubes, incluyendo el Dulwich Hamlet F.C, para reemplazarlos.
Durante los años siguientes la Liga ganó una reputación para bien y se extendió tras la Primera Guerra Mundial.
La temporada 1921/22 vio la Liga extender a 14 equipos con la admisión de Wimbledon F.C.
Después de la Segunda Guerra Mundial, la liga volvió en 1945/46 con Walthamstow Avenue y Romford F.C.
Wimbledon usó hasta a 46 jugadores en sus 26 partidos de la liga para acabar terminando en un desilusionante décimo puesto.
La renuncia del Clacton Town creó una vacante en la Southern Football League, y el Wimbledon F.C se ofreció para ocuparla (se trataba de una división ya de carácter profesional).
Después de una reunión tumultuosa de jugadores, dirección y otros interesados, en la que el presidente del equipo y su junta directiva amenazaron con la dimisión si el equipo seguía siendo amateur, la votación arrojó una clara mayoría a favor de la profesionalización, y poco después el Wimbledon F.C abandonó la Isthmian para unirse a la Southern Football League.
Para la temporada 1984-85, la Division Two se reorganizó en las regiones North (norte) y South (sur).