Las theta-defensinas ( θ-defensinas , retrociclinas o demidefensinas ) son una familia de péptidos antimicrobianos de mamíferos . [1] Se encuentran en primates no humanos del ' Viejo Mundo ' , pero no en humanos , gorilas , bonobos y chimpancés . [2] [3]
Las θ-defensinas son péptidos cíclicos de 18 aminoácidos (~2 kDa ) que poseen actividad antimicrobiana contra una variedad de bacterias Gram positivas y Gram negativas , hongos y algunos retrovirus . [4] [5] [6] [7] Consisten en un par de láminas β antiparalelas unidas por tres enlaces disulfuro dispuestos como una escalera a lo largo de las láminas para formar una estructura extremadamente estable . Además, los péptidos pueden autoasociarse formando trímeros. [8]
En el macaco rhesus ( Macaca mulatta ) y el babuino oliva ( Papio anubis ), las θ-defensinas se producen a partir de proteínas precursoras con 76 aminoácidos cada una. De cada precursor se deriva un único péptido de nueve aminoácidos . Dos de estos nueve péptidos de aminoácidos se unen para formar la defensina circular de 18 aminoácidos. [4] [5] [6] [7] Dado que hay dos genes precursores (rhesus theta defensina RTD-1 y RTD-2), pueden formar 3 θ-defensinas maduras diferentes: el homodímero de RTD-1 procesado, El homodímero del RTD-2 procesado o del heterodímero compuesto por ambos precursores. La forma heterodimérica es la más abundante.
En el babuino olivo se han aislado cuatro genes precursores de la θ-defensina: BTD-a, BTD-b, BTD-c y BTD-d, que codifican las subunidades A, B, C y D. Teóricamente, estas cuatro subunidades podrían combinarse para producir 10 defensinas procesadas diferentes. Sin embargo, solo se han observado cinco: que consisten en las subunidades A+A, A+B, A+C, A+D y B+B (denominadas BTD-3, BTD-1, BTD-4, BTD7 y BTD- 2 respectivamente). [7] Finalmente, los genomas de orangután codifican 4 genes precursores de θ-defensina y los genomas de gibón codifican 2.
Se ha informado de actividad antimicrobiana contra bacterias , hongos , virus envueltos y protozoos . La actividad antimicrobiana generalmente se produce mediante la unión y la alteración de la membrana celular. La actividad antiviral parece derivar de su unión al componente azúcar de las glicoproteínas y del bloqueo de la entrada de virus a la célula. [9]
Las θ-defensinas son miembros extremadamente divergentes de la superfamilia de proteínas defensinas que incluye alfa , beta y grandes defensinas . Las θ-defensinas parecen haber evolucionado a partir de genes de α-defensinas hace unos 40 millones de años en los monos del Viejo Mundo. En comparación con sus ancestros de la α-defensina, los genes de la θ-defensina están truncados en dos mitades. [3]
Aunque los monos del Nuevo Mundo y los grandes simios no producen proteínas θ-defensina, sus genomas codifican genes de θ-defensina que se transcriben a ARNm pero no se traducen debido a un codón de parada prematuro. [10] Cuando la defensina madura que se expresaría se sintetiza químicamente en un laboratorio, muestra actividad antimicrobiana (incluido el antiretrovirus , lo que lleva al nombre "retrociclina"). [11] Se desconoce si esta pseudogenización dio una ventaja selectiva o se debió a la deriva genética . La actividad anti-VIH de las retrociclinas se ha mejorado aún más mediante esfuerzos de ingeniería de proteínas con el objetivo de generar un tratamiento viable.