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Ácido secalónico

Los ácidos secalónicos son un grupo de derivados de xantonas estrechamente relacionados con la ergoflavina y la ergocrisina A que se denominan colectivamente ergocromos y pertenecen a una clase de micotoxinas inicialmente aisladas como pigmentos principales del cornezuelo del centeno de los hongos Claviceps purpurea que crecen de forma parasitaria en las hierbas de centeno . [1] [2] Desde los primeros tiempos y particularmente en la Europa medieval, el consumo de granos que contienen cornezuelo ha llevado repetidamente a intoxicaciones masivas conocidas como ergotismo , que fue causado por alcaloides tóxicos del cornezuelo y micotoxinas como los ergocromos, debido a la contaminación de la harina por C. purpurea . Se ha identificado un grupo de genes responsables de la síntesis de ácidos secalónicos en C. purpurea . [3] El ácido secalónico D, el enantiómero del ácido secalónico A, es una importante toxina ambiental, aislada del hongo Penicillium oxalicum , y es un importante contaminante microbiano del maíz recién cosechado que causa toxicidad a través de la contaminación de los alimentos. [1] [2]

Aparición

Además de la presencia en C. purpurea, los ácidos secalónicos A, B, D y ergoflavina también se han aislado de otros hongos, y los tres ácidos secalónicos también se han encontrado en varios líquenes. [1] Hasta la fecha, se han aislado e identificado estructuralmente al menos veintidós miembros de la familia ergocromo, [4] incluido el ácido secalónico E (el enantiómero del ácido secalónico A) del hongo Phoma terrestris , el ácido secalónico F del hongo Aspergillus aculeatus y el ácido secalónico G del hongo Pyrenochaeta terrestris . [1] Además, las unidades monoméricas de los ácidos secalónicos diméricos, a saber, los ácidos hemisecalónicos B y E (blennolides A y E) se han aislado de Blennoria sp ., un hongo endofítico de Carpobrotus edulis . [4]

Bioactividad

La familia secalónica de micotoxinas de metabolitos secundarios exhibe bioactividades interesantes. El ácido secalónico A tiene propiedades antitumorales y también reduce la toxicidad de las colchicinas en neuronas corticales de ratas . [5] Además, se ha demostrado que el ácido secalónico A protege contra la muerte de neuronas dopaminérgicas en un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson . [6] El ácido secalónico B también tiene actividad antitumoral. Cuando se probó contra el melanoma murino B16, se encontró que era activo en el rango micromolar bajo. [7] También demostró ser un agente antimicrobiano eficaz contra las bacterias Gram-positivas ( Bacillus megaterium ) y las bacterias Gram-negativas ( Escherichia coli ) y se encontró que era antifúngico contra ( Microbotryum violaceum ) y antialgal contra ( Chlorella fusca ). [4] El ácido secalónico D (SAD) es un metabolito tóxico y teratogénico . Se observaron efectos teratogénicos en el desarrollo de ratas expuestas a SAD inyectado durante el desarrollo fetal. [1] El SAD exhibió una potente citotoxicidad en las células resistentes a múltiples fármacos (MDR) y sus células parentales. La investigación de la actividad antitumoral del SAD mostró que ejerció una potente actividad citotóxica en las células SP, debido a la inducción de la degradación de ABCG2 por la activación de la calpaína-1 . [8] La ergoflavina mostró una buena actividad antiinflamatoria y buenas actividades anticancerígenas, incluida una inhibición significativa de la proliferación, particularmente en células de cáncer pancreático, renal y pulmonar, [9] y puede ejercer sus efectos a través de mecanismos similares a los del ácido secalónico D.

Estructura

La ergoflavina se aisló por primera vez en forma pura de Claviceps purpurea (cornezuelo) en 1958. [10] Se demostró que era un dímero con enlace biarilo 2,2' en 1963 y la estructura se confirmó ese año mediante análisis de rayos X de monocristal. [1] Durante la década siguiente, las estructuras de los ácidos secalónicos A, B, C, D y la ergocrisina A se establecieron de manera similar y firme, [11] y aunque hubo alguna controversia temprana sobre si estaban unidos por enlaces 2,2', 4,4' o incluso 2,4' [1] se confirmó que también estaban unidos por enlaces 2,2' entre los residuos de bifenilo. [12] En todos los ácidos secalónicos conocidos, se ha descubierto que los sustituyentes metilo y metoxicarbonilo son trans entre sí, y el análisis de rayos X de la estructura cristalina del ácido secalónico A mostró que el enlace 2,2'-biarilo no era plano y el ángulo entre los dos planos de bifenilo era de 36,5°. [1]

Isomerización del ácido secalónico A con enlaces 2,2', 2,4' y 4,4'
Isomerización del ácido secalónico A con enlaces 2,2', 2,4' y 4,4'

Se ha demostrado que los ácidos secalónicos que contienen tetrahidroxantona son inestables en condiciones básicas y pueden sufrir fácilmente isomerizaciones que surgen del reemplazo del enlace éter. [1] El ácido secalónico A con enlace 2-2' se isomeriza en DMSO a temperatura ambiente al ácido secalónico A con enlace 2-4' y al ácido secalónico A con enlace 4-4' durante 13 h, para alcanzar un equilibrio de 3,2 : 2 : 1. [13] Esta isomerización es más rápida en presencia de una base (DMSO/piridina).

Síntesis

La característica clave común en la síntesis de ergoflavina y los ácidos secalónicos es la dimerización biarílica de monómeros de yodo-arilo protegidos con Cu o Pd. La síntesis de ergoflavina 3 a partir de hemiergoflavina 1 por parte de Whalley en 1971 se logró mediante un acoplamiento de bajo rendimiento de dos monómeros de 2-yodo-hemiegoflavina 2 protegidos con cobre en las condiciones de reacción de Ullmann , seguido de una desprotección ácida. [11] [12]

Síntesis de ergoflavina mediante dimerización de monómeros de 2-yodo-hemiegoflavina

De manera similar, más de cuarenta años después, la síntesis de Porco del ácido secalónico D más lábil con un rendimiento del 60% implicó el acoplamiento de dos monómeros de yodo protegidos a través de sus estannos con CuCl a temperatura ambiente, [14] mientras que Tietze logró una síntesis similar de ácido secalónico E acoplando dos monómeros de yodo protegidos con Pd (OAc) 2 en condiciones de Suzuki a 70 °C con un rendimiento del 85%. [15]

Síntesis de ácido secalónico D mediante dimerización de aril estaños a partir de monómeros de ácido 2-yodo-hemisecalónico D
Síntesis de ácido secalónico E mediante dimerización de monómeros de ácido 2-yodo-hemisecalónico E

Referencias

  1. ^ abcdefghi Masters KS; Bräse S (mayo de 2012). "Xantonas de hongos, líquenes y bacterias: los productos naturales y su síntesis". Chemical Reviews . 112 (7): 3717–3776. doi :10.1021/cr100446h. PMID  22617028.
  2. ^ ab Wezeman T, Bräse S, Masters KS (enero de 2015). "Dímeros de xantona: una familia de compuestos que es a la vez común y privilegiada". Natural Product Reports . 32 (1): 6–28. doi : 10.1039/c4np00050a . PMID  25226564.
  3. ^ Neubauer, Lisa; Dopstadt, Julian; Humpf, Hans-Ulrich; Tudzynski, Paul (2016). "Identificación y caracterización del grupo de genes ergocromo en el hongo fitopatógeno Claviceps purpurea". Biología y biotecnología fúngica . 3 : 2. doi : 10.1186/s40694-016-0020-z . ISSN  2054-3085. PMC 5611617 . PMID  28955461. 
  4. ^ abc Zhang W, Krohn K, Flörke U, Pescitelli G, Di Bari L, Antus S, Kurtán T, Rheinheimer J, Draeger S, Schulz B (mayo de 2008). "Nuevos miembros mono y diméricos de la familia del ácido secalónico: Blennolides A–G aislados del hongo Blennoria sp". Química: una revista europea . 14 (16): 4913–4923. doi :10.1002/chem.200800035. PMID  18425741.
  5. ^ Zhai A, Zhang Y, Zhu X, Liang J, Wang X, Lin Y, Chen R (enero de 2011). "El ácido secalónico A redujo la citotoxicidad de la colchicina mediante la supresión de JNK, p38 MAPK y la entrada de calcio". Neurochemistry International . 58 (1): 85–91. doi :10.1016/j.neuint.2010.10.016. PMID  21073911. S2CID  207121053.
  6. ^ Zhai, Aifeng; Zhu, Xiaonan; Wang, Xuelan; Chen, Ruzhu; Wang, Hai (2013). "El ácido secalónico A protege a las neuronas dopaminérgicas de la muerte celular inducida por 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+) a través de la vía apoptótica mitocondrial". Revista Europea de Farmacología . 713 (1–3): 58–67. doi :10.1016/j.ejphar.2013.04.029. ISSN  0014-2999. PMID  23665112.
  7. ^ Millot M, Tomasi S, Studzinska E, Rouaud I, Boustie J (noviembre de 2009). "Componentes citotóxicos del liquen Diploicia canescens". Journal of Natural Products . 72 (12): 2177–2180. doi :10.1021/np9003728. PMID  19919064.
  8. ^ Hu, Ya-peng; Tao, Li-yang; Wang, colmillo; Zhang, Jian-ye; Liang, Yong-ju; Fu, Li-wu (2013). "El ácido secalónico D redujo el porcentaje de poblaciones secundarias al regular negativamente la expresión de ABCG2". Farmacología Bioquímica . 85 (11): 1619-1625. doi :10.1016/j.bcp.2013.04.003. ISSN  0006-2952. PMID  23583455.
  9. ^ Deshmukh SK, Mishra PD, Kulkarni-Almeida A, Verekar S, Sahoo MR, Periyasamy G, Goswami H, Khanna A, Balakrishnan A, Vishwakarma R (mayo de 2009). "Actividad antiinflamatoria y anticancerígena de la ergoflavina aislada de un hongo endofítico". Química y biodiversidad . 6 (5): 784–789. doi : 10.1002/cbdv.200800103 . PMID  19479845. S2CID  6353623.
  10. ^ Eglinton G, King FE, Lloyd G, Loder JW, Marshall JR, Robertson A, Whalley WB (1958). "373. La química de los hongos. Parte XXXV. Una investigación preliminar de la ergoflavina". Journal of the Chemical Society (Resumen) : 1833–1842. doi :10.1039/JR9580001833.
  11. ^ ab Hooper JW, Marlow W, Whalley WB, Borthwick AD, Bowden R (1971). "La química de los hongos. Parte LXV. Las estructuras de la ergocrisina A, la isoergocrisina A y la ergoxantina, y de los ácidos secalónicos A, B, C y D". Journal of the Chemical Society C: Organic . 21 : 3580–3590. doi :10.1039/J39710003580. PMID  5167268.
  12. ^ ab Hooper JW, Marlow W, Whalley WB, Borthwick AD, Bowden R (1971). "La posición del enlace bifenilo en los pigmentos del cornezuelo. Una síntesis parcial de ergoflavina". Journal of the Chemical Society D: Chemical Communications (2): 111–112. doi :10.1039/C29710000111.
  13. ^ Qin T, Iwata T, Ransom TT, Beutler JA, Porco Jr JA (noviembre de 2015). "Síntesis de tetrahidroxantonas diméricas con enlaces variados: investigación de propiedades de "cambio de forma"". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 137 (48): 15225–15233. doi :10.1021/jacs.5b09825. PMC 4863954 . PMID  26544765. 
  14. ^ Qin T, Porco JA (marzo de 2014). "Síntesis total de ácidos secalónicos A y D". Angewandte Chemie International Edition . 53 (12): 3107–3110. doi :10.1002/anie.201311260. PMC 4098722 . PMID  24519991. 
  15. ^ Ganapathy D, Reiner JR, Löffler LE, Ma L, Gnanaprakasam B, Niepötter B, Koehne I, Tietze LF (noviembre de 2015). "Síntesis total enantioselectiva del ácido secalónico E". Química: una revista europea . 21 (47): 16807–16810. doi :10.1002/chem.201503593. PMID  26447631.