stringtranslate.com

Asparagina endopeptidasa

La asparagina endopeptidasa ( AEP , leguminosa de mamíferos , δ-secretasa ; EC 3.4.22.34) es una enzima proteolítica de la familia de peptidasas C13 que hidroliza un enlace peptídico utilizando el grupo tiol de un residuo de cisteína como nucleófilo (de ahí que también se llame cisteína proteasa ). También se la conoce como asparaginil endopeptidasa, citvac, proteinasa B, hemoglobinasa, producto del gen PRSC1 o LGMN ( Homo sapiens ), vicilina peptidohidrolasa y endopeptidasa de frijol. En humanos está codificado por el gen LGMN (símbolo anterior PRSC1 ). [1] [2] [3]

Hidroliza sustratos en el extremo C de los residuos de asparagina . Descubierto en 1996 en los frijoles, sus homólogos han sido identificados en plantas, protozoos, vertebrados y helmintos. La enzima ha sido implicada en varias enfermedades humanas como el cáncer , la aterosclerosis y la inflamación . [4] Se puede detectar en el bazo, el hígado, el cerebro, el tejido testicular y el corazón [5] y la proteína se localiza principalmente en lisosomas y endosomas . También es interesante que la AEP se activa en función de la edad. [6]

Distribución

Esta enzima se identificó originalmente en las vacuolas de las semillas de leguminosas , y posteriormente se identificó en los lisosomas de los mamíferos y en Schistosoma mansoni . [7] Ahora se sabe que están presentes en una variedad de plantas y animales. [8] [9]

Actividad

Reacción y especificidad.

Esta enzima cataliza la siguiente reacción química :

Hidrólisis de proteínas y sustratos de moléculas pequeñas en enlaces -Asn-Xaa-

Tanto las leguminosas vegetales como animales son más activas en ambientes ácidos . [10] [11]

Procesamiento de prodominio

Los legmains se producen como zimógenos precursores inactivos . su dominio C-terminal se une a su sitio activo (donde normalmente se uniría un sustrato ), inhibiendo la actividad. [10] Una vez en el ambiente ácido de la vacuola o lisosoma, el prodominio se escinde para revelar la enzima activa. [10] [11]

Mecanismo

La leguminosa es una cisteína proteasa de la familia C13 del clan de proteasas CD ( MEROPS ). [11] Utiliza una tríada catalítica de Cisteína - Histidina - Asparagina en su sitio activo para realizar la proteólisis covalente de su sustrato. [3]

Activación

La asparagina endopeptidasa se sintetiza como un zimógeno inactivo. [12] La AEP y otras cisteína peptidasas se activan cuando el pH cambia de neutro a ácido. Sufre maduración autoproteolítica para la activación catalítica. Parece escindirse autocatalíticamente después de asparagina o residuo de aspartato. La activación comienza a pH 4,5. La estructura química en este punto muestra que las roturas que se producen a pH 4,5 pueden repararse en las condiciones básicas de cristalización. Los fragmentos C-terminales (≈13 kDa) generados durante la autoproteólisis pueden volver a ligarse gradualmente para formar la proenzima cuando el pH aumenta hacia pH 7,5, lo que significa que la activación proteolítica de AEP puede ser reversible. [6]

Roles biológicos

Plantas

Actividad antimicrobiana

En la planta Oldenlandia affinis genera péptidos cíclicos antimicrobianos que son importantes para la defensa contra patógenos en las plantas . [13] [14] La hierba se ha utilizado en la medicina nativa africana para acelerar el parto . [13]

animales

Sistema inmune innato

Existen muchos reguladores que afectan el sistema inmunológico y ayudan a mantenerlo equilibrado. Si el sistema inmunológico es demasiado activo existe el peligro de desarrollar una enfermedad autoinmune, mientras que el sistema inmunológico pasivo provocará infecciones o cáncer. La presentación de antígenos es un papel clave en la activación del sistema inmunológico. [4] Se ha descubierto que la AEP desempeña un papel en este momento crítico. AEP participa en la presentación de proteínas propias y extrañas utilizando el complejo proteico MHCII . [15] El papel de la AEP en la inmunidad no está claro, pero parece que está relacionado con inhibidores de puntos de control como PD-1 , que regula a la baja la AEP, que es clave para cambiar el equilibrio entre las células que combaten el cáncer y las células T reguladoras . En ausencia de AEP, es posible que los puntos de control inhibidores no tengan una respuesta beneficiosa. La medición de esta enzima en pacientes podría predecir cuál de ellos puede dar mejor respuesta al tratamiento. [dieciséis]

Señalización

En la inmunidad innata, los TLR juegan un papel importante. Estos TLR (principalmente TLR7 y TLR9 ) pueden activarse proteolíticamente mediante AEP. [17] La ​​reducción de las citoquinas proinflamatorias mediante la estimulación de TLR9 se encontró en células mieloides y células dendríticas plasmocitoides que carecían de AEP. [18] La enzima también es importante en el procesamiento del virus de la influenza y la respuesta inmune usando TLR7. [17] AEP desempeña un papel fundamental en el procesamiento de TLR. y AEP puede iniciar la eliminación de la cadena invariante en el complejo MHC-II, lo que puede influir de manera crítica en la generación de péptidos y la actividad de MHCII. [19]

Enfermedad

Enfermedades neurodegenerativas

La AEP se activa durante la isquemia cerebral o la acidosis cerebral y las convulsiones de epilepsia. Digiere la proteína SET , que es un inhibidor de la ADNasa , lo que provoca daños en el ADN y daños al cerebro. También se observa una mayor actividad de AEP en el cerebro en pacientes con enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson (EP). "AEP escinde la proteína tau [20] y la proteína precursora de amiloide" . En pacientes con EP, la AEP corta la alfa sinucleína en trozos tóxicos, [4] [21] que se supone que posiblemente desempeñe un papel en el inicio o la patogénesis de la EP [22]

enfermedad de alzheimer

La AEP activa se encontró en niveles elevados y se translocó al citoplasma de las células neuronales de pacientes con EA. [23] En la EA, las placas están compuestas de beta amiloide , ovillos neurofibrilares intracelulares y proteína tau. La disfunción de la proteólisis de la APP y la fosforilación anormal de tau conducen a la formación de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares (NFT), respectivamente, causando degeneración neuronal y demencia [24]. También juega un papel crucial en los trastornos del comportamiento relacionados con la EA, como la ansiedad. y depresión. También juega un papel en el accidente cerebrovascular. Dado que el accidente cerebrovascular provoca acidez en el cerebro, la AEP se activa debido al bajo nivel de pH. Luego escinde SET, lo que provoca la muerte de las células cerebrales. [25] La focalización de AEP podría ayudar a prevenir la aparición de síntomas de EA. El desarrollo de inhibidores selectivos de AEP (como los inhibidores de Cbz-L-Ala-L-Ala-AzaAsnclorometilcetona y aza-peptidil AEP) es crucial para ayudar con las enfermedades. [4]

Referencias

  1. ^ Hara-Nishimura I (1998). "Asparaginil endopeptidasa". En Barrett AJ, Rawlings ND, Woessner JF (eds.). Manual de enzimas proteolíticas . Londres: Academic Press. págs. 746–749.
  2. ^ Dalton JP, Brindley PJ (1998). "Leguminosa esquistosómica". En Barrett AJ, Rawlings ND, Woessner JF (eds.). Manual de enzimas proteolíticas . Londres: Academic Press. págs. 749–754.
  3. ^ ab Chen JM, Rawlings ND, Stevens RA, Barrett AJ (diciembre de 1998). "La identificación del sitio activo de la leguminosa lo vincula con caspasas, clostripaína y gingipaínas en un nuevo clan de cisteína endopeptidasas". Cartas FEBS . 441 (3): 361–5. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01574-9 . PMID  9891971. S2CID  46043484.
  4. ^ abcd Zhang Z, Xie M, Ye K (octubre de 2016). "La asparagina endopeptidasa es una diana terapéutica innovadora para las enfermedades neurodegenerativas". Opinión de expertos sobre objetivos terapéuticos . 20 (10): 1237–45. doi :10.1080/14728222.2016.1182990. PMC 5315368 . PMID  27115710. 
  5. ^ Chen JM, Dando PM, Stevens RA, Fortunato M, Barrett AJ (octubre de 1998). "Clonación y expresión de leguminosa de ratón, una endopeptidasa lisosomal". La revista bioquímica . 335 (Parte 1) (1): 111–7. doi :10.1042/bj3350111. PMC 1219758 . PMID  9742219. 
  6. ^ ab Zhao L, Hua T, Crowley C, Ru H, Ni X, Shaw N, Jiao L, Ding W, Qu L, Hung LW, Huang W, Liu L, Ye K, Ouyang S, Cheng G, Liu ZJ ( Marzo del 2014). "El análisis estructural de la asparaginil endopeptidasa revela el mecanismo de activación y una etapa de maduración intermedia reversible". Investigación celular . 24 (3): 344–58. doi :10.1038/cr.2014.4. PMC 3945893 . PMID  24407422. 
  7. ^ Chen JM, Dando PM, Rawlings ND, Brown MA, Young NE, Stevens RA, Hewitt E, Watts C, Barrett AJ (marzo de 1997). "Clonación, aislamiento y caracterización de leguminosas de mamíferos, una asparaginil endopeptidasa". La Revista de Química Biológica . 272 (12): 8090–8. doi : 10.1074/jbc.272.12.8090 . PMID  9065484.
  8. ^ Müntz K, Shutov AD (agosto de 2002). "Leguminosas y sus funciones en las plantas". Tendencias en ciencia vegetal . 7 (8): 340–4. doi :10.1016/S1360-1385(02)02298-7. PMID  12167328.
  9. ^ Shutov AD, Blattner FR, Kakhovskaya IA, Müntz K (febrero de 2012). "Nuevos aspectos de la evolución molecular de las leguminosas, cisteína proteinasas específicas de Asn". Revista de fisiología vegetal . 169 (3): 319–21. doi :10.1016/j.jplph.2011.11.005. PMID  22196948.
  10. ^ abc Chen JM, Fortunato M, Barrett AJ (diciembre de 2000). "Activación de prolegumain humano por escisión en un residuo de asparagina C-terminal". La revista bioquímica . 352 parte 2 (2): 327–34. doi :10.1042/bj3520327. PMC 1221463 . PMID  11085925. 
  11. ^ a b c "familia C13". merops.sanger.ac.uk . MEROPS: la base de datos de peptidasas . Consultado el 9 de junio de 2016 .
  12. ^ Li DN, Matthews SP, Antoniou AN, Mazzeo D, Watts C (octubre de 2003). "Autoactivación multipaso de asparaginil endopeptidasa in vitro e in vivo". La Revista de Química Biológica . 278 (40): 38980–90. doi : 10.1074/jbc.m305930200 . PMID  12860980.
  13. ^ ab Gillon AD, Saska I, Jennings CV, Guarino RF, Craik DJ, Anderson MA (febrero de 2008). "Biosíntesis de proteínas circulares en plantas". El diario de las plantas . 53 (3): 505–15. doi : 10.1111/j.1365-313x.2007.03357.x . PMID  18086282.
  14. ^ Craik DJ (febrero de 2012). "Actividades de defensa del huésped de los ciclótidos". Toxinas . 4 (2): 139–56. doi : 10.3390/toxinas4020139 . PMC 3317112 . PMID  22474571. 
  15. ^ Matthews SP, Werber I, Deussing J, Peters C, Reinheckel T, Watts C (marzo de 2010). "Distintos requisitos de proteasas para la presentación de antígenos in vitro e in vivo". Revista de Inmunología . 184 (5): 2423–31. doi : 10.4049/jimmunol.0901486 . PMID  20164435.
  16. ^ "Descubierta la importancia de la enzima AEP para la inmunidad" . Consultado el 28 de agosto de 2018 .
  17. ^ ab Maschalidi S, Hässler S, Blanc F, Sepulveda FE, Tohme M, Chignard M, van Endert P, Si-Tahar M, Descamps D, Manoury B (16 de agosto de 2012). "La asparagina endopeptidasa controla las respuestas inmunitarias contra el virus de la influenza mediante la activación de TLR7". Más patógenos . 8 (8): e1002841. doi : 10.1371/journal.ppat.1002841 . PMC 3420946 . PMID  22916010. 
  18. ^ Sepulveda FE, Maschalidi S, Colisson R, Heslop L, Ghirelli C, Sakka E, Lennon-Duménil AM, Amigorena S, Cabanie L, Manoury B (noviembre de 2009). "Papel fundamental de la asparagina endopeptidasa en la señalización del receptor endocítico tipo Toll en células dendríticas". Inmunidad . 31 (5): 737–48. doi : 10.1016/j.immuni.2009.09.013 . PMID  19879164.
  19. ^ Manoury B, Mazzeo D, Li DN, Billson J, Loak K, Benaroch P, Watts C (abril de 2003). "La asparagina endopeptidasa puede iniciar la eliminación de la chaperona de cadena invariante del MHC de clase II". Inmunidad . 18 (4): 489–98. doi : 10.1016/s1074-7613(03)00085-2 . PMID  12705852.
  20. ^ Chen, C; Zhou, Y; Wang, H; Alam, A; Kang, SS; Ahn, EH; Liu, X; Jia, J; Ye, K (1 de septiembre de 2021). "La inflamación intestinal desencadena la propagación de fibrillas de Aβ y Tau del intestino al cerebro dependiente de C / EBPβ / δ-secretasa en la enfermedad de Alzheimer". La Revista EMBO . 40 (17): e106320. doi :10.15252/embj.2020106320. PMC 8408610 . PMID  34260075. 
  21. ^ Zhang, Z; Kang, SS; Liu, X; Ahn, EH; Zhang, Z; Él, L; Iuvone, PM; Duong, DM; Seyfried, Nuevo Testamento; Benskey, MJ; Manfredsson, FP; Jin, L; Sol, YE; Wang, JZ; Ye, K (agosto de 2017). "La asparagina endopeptidasa escinde la α-sinucleína y media las actividades patológicas en la enfermedad de Parkinson". Naturaleza Biología estructural y molecular . 24 (8): 632–642. doi :10.1038/nsmb.3433. PMC 5871868 . PMID  28671665. 
  22. ^ Ah, EH; Kang, SS; Liu, X; Chen, G; Zhang, Z; Chandrasekharan, B; Alam, soy; Neish, AS; Cao, X; Ye, K (enero de 2020). "Inicio de la enfermedad de Parkinson desde el intestino hasta el cerebro mediante la δ-secretasa". Investigación celular . 30 (1): 70–87. doi :10.1038/s41422-019-0241-9. PMC 6951265 . PMID  31649329. 
  23. ^ Basurto-Islas G, Grundke-Iqbal I, Tung YC, Liu F, Iqbal K (junio de 2013). "La activación de la asparaginil endopeptidasa conduce a la hiperfosforilación de Tau en la enfermedad de Alzheimer". La Revista de Química Biológica . 288 (24): 17495–507. doi : 10.1074/jbc.M112.446070 . PMC 3682549 . PMID  23640887. 
  24. ^ Zhang Z, Song M, Liu X, Kang SS, Kwon IS, Duong DM, Seyfried NT, Hu WT, Liu Z, Wang JZ, Cheng L, Sun YE, Yu SP, Levey AI, Ye K (noviembre de 2014). "La escisión de tau por la asparagina endopeptidasa media en la patología neurofibrilar en la enfermedad de Alzheimer". Medicina de la Naturaleza . 20 (11): 1254–62. doi :10.1038/nm.3700. PMC 4224595 . PMID  25326800. 
  25. ^ Gao J, Li K, Du L, Yin H, Tan X, Yang Z (julio de 2018). "La eliminación de la asparagina endopeptidasa reduce los comportamientos similares a la ansiedad y la depresión y mejora las capacidades de cognición espacial en ratones". Boletín de investigación del cerebro . 142 : 147-155. doi :10.1016/j.brainresbull.2018.07.010. PMID  30030107. S2CID  51705806.

enlaces externos