stringtranslate.com

Transcripción regulada de cocaína y anfetamina

La transcripción regulada por cocaína y anfetamina , también conocida como CART , es una proteína neuropeptídica que en los humanos está codificada por el gen CARTPT . [1] [2] CART parece tener funciones en la recompensa, la alimentación y el estrés, [3] y tiene las propiedades funcionales de un psicoestimulante endógeno . [4]

Función

El CART es un neuropéptido que produce un comportamiento similar en animales al de la cocaína y la anfetamina , pero que, a la inversa, bloquea los efectos de la cocaína cuando se administran conjuntamente. El péptido se encuentra en varias áreas, entre ellas el área tegmental ventral (ATV) del cerebro. Cuando se inyectó CART en el ATV de ratas, se observó un aumento de la actividad locomotora , que es uno de los signos de "estimulación central" causada por psicoestimulantes, como la cocaína y la anfetamina. [5] Las mismas ratas también tendían a regresar al lugar donde se les había inyectado. Esto se llama preferencia de lugar condicionada y también se observa después de la inyección de cocaína.

Los péptidos CART, en particular, CART(55–102), parecen tener una función importante en la regulación de la homeostasis energética e interactúan con varios circuitos hipotalámicos del apetito. La expresión de CART está regulada por varias hormonas peptídicas periféricas implicadas en la regulación del apetito, entre ellas la leptina [6] , la colecistoquinina y la grelina [7] , y CART y la colecistoquinina tienen efectos sinérgicos en la regulación del apetito [8] .

La CART se libera en respuesta a la liberación repetida de dopamina en el núcleo accumbens y puede regular la actividad de las neuronas en esta área. [9] La producción de CART está regulada positivamente por CREB , [10] una proteína que se cree que está involucrada en el desarrollo de la adicción a las drogas, y la CART puede ser un objetivo terapéutico importante en el tratamiento del abuso de estimulantes. [11] [12] [13]

Distribución de tejidos

CART es un péptido anoréxico y se expresa ampliamente tanto en el sistema nervioso central como en el periférico, particularmente concentrado en el hipotálamo . [14] CART también se expresa fuera del sistema nervioso en las células endocrinas pituitarias , las células adrenomedulares , las células de somatostatina de los islotes y en las células de gastrina antral de rata . [15] Otras estructuras y vías asociadas con la expresión de CART incluyen la vía mesolímbica (que vincula el área tegmental ventral con el núcleo accumbens ) y la amígdala .

La CART también se encuentra en un subconjunto de células ganglionares de la retina (RGC), las neuronas aferentes primarias de la retina. Específicamente, marca las células ganglionares selectivas de dirección ON/OFF (ooDSGC), una subpoblación de RGC que se estratifican tanto en la sublámina ON como OFF de la capa plexiforme interna (IPL) de la retina. También se encuentra en un subconjunto de células amacrinas en la capa nuclear interna. [16] Hasta el momento, no se ha propuesto ninguna función para la ubicación de esta proteína en estos tipos de células.

Importancia clínica

Los estudios sobre la acción de CART(54–102) en el ventrículo lateral y la amígdala de ratas sugieren que CART desempeña un papel en la conducta ansiosa, inducida por la abstinencia de etanol en ratas. [17] Los estudios sobre ratones knock out de CART indican que CART modula el efecto locomotor, la preferencia condicionada de lugar y la autoadministración de cocaína de los psicoestimulantes . Esto sugiere una acción neuromoduladora positiva de CART sobre los efectos de los psicoestimulantes en ratas. [18] CART se altera en el área tegmental ventral de las víctimas de sobredosis de cocaína, y una mutación en el gen CART se asocia con el alcoholismo. [19] Al inhibir los efectos gratificantes de la cocaína, CART tiene un uso potencial en el tratamiento de la adicción a la cocaína. [20]

Los péptidos CART son inhibidores de la ingesta de alimentos (anoréxicos) y están estrechamente asociados con la leptina y el neuropéptido Y , dos importantes reguladores de la ingesta de alimentos. La hipoactividad de CART en el hipotálamo de animales deprimidos está asociada con hiperfagia y aumento de peso. [21] [22] Se cree que CART desempeña un papel clave en el circuito de dopamina mesolímbico opioide que modula los procesos naturales de recompensa. [23] CART también parece desempeñar un papel importante en funciones cerebrales superiores como la cognición . [24]

Historia

El CART se descubrió examinando los cambios en el cerebro después de la administración de cocaína o anfetamina. El ARNm del CART aumentó con la administración de cocaína. Uno de los objetivos era encontrar una sustancia anorexígena endógena . El CART inhibió la ingesta de alimentos de las ratas hasta en un 30 por ciento. Cuando se bloquearon los péptidos CART naturales mediante la inyección de anticuerpos para el CART, se aumentó la alimentación. Esto llevó a sugerir que el CART puede desempeñar un papel, aunque no sea el único péptido, en la saciedad. A fines de la década de 1980, los investigadores comenzaron a sintetizar sustancias estructuralmente similares a la cocaína y funcionalmente similares al CART para encontrar medicamentos que pudieran ayudar a tratar los trastornos alimentarios, así como el abuso de cocaína. Químicamente, estas sustancias pertenecen a los feniltropanos . [25]

Receptor CART

El supuesto objetivo receptor de CART evadió la identificación hasta 2011, [26] sin embargo, los estudios in vitro sugirieron firmemente que CART se une a un receptor acoplado a proteína G específico acoplado a Gi/Go, lo que resulta en una mayor liberación de ERK dentro de la célula. [26] [27] [28] [29] En 2020, CART fue identificado como el ligando para GPR160 . [30] Este hallazgo fue posteriormente cuestionado por el hallazgo de que GPR160 no muestra unión específica a una versión radiomarcada de CART ni en una línea celular de cáncer humano que expresa endógenamente GPR160, ni en una línea celular que fue transfectada con PGR160. [31] Además, CART no induce la señalización mediada por GPR160 en células humanas. [32]

Se han probado varios fragmentos de CART para intentar descubrir el farmacóforo , [33] [34] pero los productos de empalme naturales CART(55–102) y CART(62–102) siguen siendo los de mayor actividad, y se cree que la actividad reducida de fragmentos más pequeños indica que se prefiere una estructura compacta que retenga los tres enlaces disulfuro de CART. [35]

Véase también

Referencias

  1. ^ Douglass J, Daoud S (marzo de 1996). "Caracterización del ADNc humano y del ADN genómico que codifica la CART: una transcripción regulada por la cocaína y las anfetaminas". Gene . 169 (2): 241–5. doi :10.1016/0378-1119(96)88651-3. PMID  8647455.
  2. ^ Kristensen P, Judge ME, Thim L, Ribel U, Christjansen KN, Wulff BS, et al. (mayo de 1998). "La CART hipotalámica es un nuevo péptido anoréxico regulado por la leptina". Nature . 393 (6680): 72–6. Bibcode :1998Natur.393...72K. doi :10.1038/29993. PMID  9590691. S2CID  4427258.
  3. ^ Zhang M, Han L, Xu Y (noviembre de 2011). "Funciones de la transcripción regulada por cocaína y anfetamina en el sistema nervioso central". Clin. Exp. Pharmacol. Physiol . 39 (6): 586–92. doi :10.1111/j.1440-1681.2011.05642.x. PMID  22077697. S2CID  25134612.
  4. ^ Kuhar MJ, Adams S, Dominguez G, Jaworski J, Balkan B (febrero de 2002). "Péptidos CART". Neuropéptidos . 36 (1): 1–8. doi :10.1054/npep.2002.0887. PMID  12147208. S2CID  7079530.
  5. ^ Kimmel HL, Gong W, Vechia SD, Hunter RG, Kuhar MJ (agosto de 2000). "La inyección intraventral del péptido de transcripción regulado por cocaína y anfetaminas 55-102 en el área tegmental induce actividad locomotora y promueve la preferencia condicionada de lugar". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 294 (2): 784–92. PMID  10900261.
  6. ^ Murphy KG (julio de 2005). "Disección del papel de la transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) en el control del apetito". Brief Funct Genomic Proteomic . 4 (2): 95–111. doi : 10.1093/bfgp/4.2.95 . PMID  16102267.
  7. ^ de Lartigue G, Dimaline R, Varro A, Dockray GJ (marzo de 2007). "Transcripción regulada por cocaína y anfetamina: estimulación de la expresión en neuronas aferentes vagales de rata por colecistoquinina y supresión por grelina". Journal of Neuroscience . 27 (11): 2876–82. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5508-06.2007 . PMC 6672594 . PMID  17360909. 
  8. ^ Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Pirník Z, Kiss A, et al. (2008). "Efecto sinérgico del péptido CART (transcripción regulada por cocaína y anfetamina) y la colecistoquinina en la regulación de la ingesta de alimentos en ratones delgados". BMC Neuroscience . 9 : 101. doi : 10.1186/1471-2202-9-101 . PMC 2587474 . PMID  18939974. 
  9. ^ Hubert GW, Jones DC, Moffett MC, Rogge G, Kuhar MJ (enero de 2008). "Péptidos CART como moduladores de la dopamina y psicoestimulantes e interacciones con el sistema dopaminérgico mesolímbico". Farmacología bioquímica . 75 (1): 57–62. doi :10.1016/j.bcp.2007.07.028. PMC 3804336 . PMID  17854774. 
  10. ^ Rogge GA, Jones DC, Green T, Nestler E, Kuhar MJ (enero de 2009). "Regulación de la expresión del péptido CART por CREB en el núcleo accumbens de rata in vivo". Brain Research . 1251 : 42–52. doi :10.1016/j.brainres.2008.11.011. PMC 2734444 . PMID  19046951. 
  11. ^ Fagergren P, Hurd Y (septiembre de 2007). "Expresión de ARNm de CART en cerebros de ratas, monos y humanos: relevancia para el abuso de cocaína". Physiology & Behavior . 92 (1–2): 218–25. doi :10.1016/j.physbeh.2007.05.027. PMID  17631364. S2CID  11245593.
  12. ^ Vicentic A, Jones DC (febrero de 2007). "El sistema CART (transcripción regulada por cocaína y anfetamina) en el apetito y la adicción a las drogas". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 320 (2): 499–506. doi :10.1124/jpet.105.091512. PMID  16840648. S2CID  14212763.
  13. ^ Rogge G, Jones D, Hubert GW, Lin Y, Kuhar MJ (octubre de 2008). "Péptidos CART: reguladores del peso corporal, la recompensa y otras funciones". Nature Reviews. Neuroscience . 9 (10): 747–58. doi :10.1038/nrn2493. PMC 4418456 . PMID  18802445. 
  14. ^ Keller PA, Compan V, Bockaert J, Giacobino JP, Charnay Y, Bouras C, et al. (junio de 2006). "Caracterización y localización de los sitios de unión de los transcriptos regulados por la cocaína y la anfetamina (CART)". Péptidos . 27 (6): 1328–34. doi :10.1016/j.peptides.2005.10.016. PMID  16309793. S2CID  27440114.
  15. ^ Wierup N, Kuhar M, Nilsson BO, Mulder H, Ekblad E, Sundler F (febrero de 2004). "La transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) se expresa en varios tipos de células de los islotes durante el desarrollo de la rata". J. Histochem. Cytochem . 52 (2): 169–77. doi : 10.1177/002215540405200204 . PMID  14729868.
  16. ^ Kay JN, De la Huerta I, Kim IJ, Zhang Y, Yamagata M, Chu MW, et al. (mayo de 2011). "Las células ganglionares de la retina con preferencias direccionales distintas difieren en identidad molecular, estructura y proyecciones centrales". The Journal of Neuroscience . 31 (21): 7753–62. doi :10.1523/JNEUROSCI.0907-11.2011. PMC 3108146 . PMID  21613488. 
  17. ^ Dandekar MP, Singru PS, Kokare DM, Lechan RM, Thim L, Clausen JT, et al. (abril de 2008). "Importancia del péptido de transcripción regulado por cocaína y anfetamina en el núcleo central de la amígdala en las respuestas ansiogénicas inducidas por la abstinencia de etanol". Neuropsicofarmacología . 33 (5): 1127–36. doi : 10.1038/sj.npp.1301516 . PMID  17637604.
  18. ^ Couceyro PR, Evans C, McKinzie A, Mitchell D, Dube M, Hagshenas L, et al. (diciembre de 2005). "Los péptidos de transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) modulan las propiedades locomotoras y motivacionales de los psicoestimulantes". J. Pharmacol. Exp. Ther . 315 (3): 1091–100. doi :10.1124/jpet.105.091678. PMID  16099925. S2CID  15989891.
  19. ^ Kuhar MJ, Jaworski JN, Hubert GW, Philpot KB, Dominguez G (2005). "Los péptidos de transcripción regulados por la cocaína y la anfetamina desempeñan un papel en el abuso de drogas y son objetivos terapéuticos potenciales". AAPS J . 7 (1): E259–65. doi :10.1208/aapsj070125. PMC 2751515 . PMID  16146347. 
  20. ^ Yu C, Zhou X, Fu Q, Peng Q, Oh KW, Hu Z (2017). "Una nueva perspectiva sobre el papel de la CART en la recompensa de la cocaína: participación de la CaMKII y la señalización inhibidora del receptor acoplado a proteína G". Frontiers in Cellular Neuroscience . 11 : 244. doi : 10.3389/fncel.2017.00244 . PMC 5559471 . PMID  28860971. 
  21. ^ Nakhate KT, Kokare DM, Singru PS, Subhedar NK (junio de 2011). "Regulación central de la conducta alimentaria durante el aislamiento social de ratas: evidencia del papel del sistema CART endógeno". Int J Obes (Londres) . 35 (6): 773–84. doi :10.1038/ijo.2010.231. PMID  21060312. S2CID  23362880.
  22. ^ Dandekar MP, Singru PS, Kokare DM, Subhedar NK (abril de 2009). "El péptido de transcripción regulado por la cocaína y la anfetamina desempeña un papel en la manifestación de la depresión: los modelos de aislamiento social y bulbectomía olfativa revelan principios unificadores". Neuropsicofarmacología . 34 (5): 1288–300. doi : 10.1038/npp.2008.201 . PMID  19005467.
  23. ^ Upadhya MA, Nakhate KT, Kokare DM, Singh U, Singru PS, Subhedar NK (marzo de 2012). "El péptido CART en la capa del núcleo accumbens actúa aguas abajo de la dopamina y media las acciones de recompensa y refuerzo de la morfina". Neurofarmacología . 62 (4): 1823–33. doi :10.1016/j.neuropharm.2011.12.004. PMID  22186082. S2CID  10500678.
  24. ^ Bharne AP, Borkar CD, Bodakuntla S, Lahiri M, Subhedar NK, Kokare DM (2016). "La acción procognitiva de CART está mediada por ERK en el hipocampo". Hipocampo . 26 (10): 1313–27. doi :10.1002/hipo.22608. PMID  27258934. S2CID  4876304.
  25. ^ "Estudios sobre la cocaína revelan nuevos medicamentos para la adicción; cómo el cerebro regula el hambre". ScienceDaily LLC. 27 de octubre de 1997. Consultado el 11 de febrero de 2009 .
  26. ^ ab Lin Y, Hall RA, Kuhar MJ (octubre de 2011). "Estimulación del péptido CART de la señalización mediada por proteína G en células PC12 diferenciadas: identificación de PACAP 6-38 como antagonista del receptor CART". Neuropéptidos . 45 (5): 351–8. doi :10.1016/j.npep.2011.07.006. PMC 3170513 . PMID  21855138. 
  27. ^ Lakatos A, Prinster S, Vicentic A, Hall RA, Kuhar MJ (2005). "El péptido de transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) activa la vía de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) en células AtT20 a través de receptores acoplados a proteína G putativos". Neuroscience Letters . 384 (1–2): 198–202. doi :10.1016/j.neulet.2005.04.072. PMID  15908120. S2CID  16175568.
  28. ^ Vicentic A, Lakatos A, Kuhar MJ (diciembre de 2005). "Receptores de péptidos CART (transcripción regulada por cocaína y anfetamina): unión específica en células AtT20". Revista Europea de Farmacología . 528 (1–3): 188–9. doi :10.1016/j.ejphar.2005.11.041. PMID  16330022.
  29. ^ Maletínská L, Maixnerová J, Matysková R, Haugvicová R, Sloncová E, Elbert T, et al. (marzo de 2007). "Unión específica de péptidos de transcripción regulada por cocaína y anfetamina (CART) en células de feocromocitoma PC12". Revista Europea de Farmacología . 559 (2–3): 109–14. doi :10.1016/j.ejphar.2006.12.014. PMID  17292884.
  30. ^ Yosten GL, Harada CM, Haddock C, Giancotti LA, Kolar GR, Patel R, et al. (mayo de 2020). "La desorfanización de GPR160 revela funciones críticas en el dolor neuropático en roedores". The Journal of Clinical Investigation . 130 (5): 2587–2592. doi :10.1172/JCI133270. PMC 7190928 . PMID  31999650. 
  31. ^ Freitas-Lima LC, Pačesová A, Staňurová J, Šácha P, Marek A, Hubálek M, et al. (junio de 2023). "GPR160 no es un receptor de péptidos de transcripción regulados por cocaína y anfetamina anorexigénicos". Revista Europea de Farmacología . 949 : 175713. doi : 10.1016/j.ejphar.2023.175713 . PMID  37054941.
  32. ^ Ye C, Zhou Q, Lin S, Yang W, Cai X, Mai Y, et al. (marzo de 2024). "La alta expresión de GPR160 en el cáncer de próstata no está relacionada con las vías de señalización mediadas por CARTp". Acta Pharmaceutica Sinica. B . 14 (3): 1467–1471. doi :10.1016/j.apsb.2023.11.025. PMC 10935005 . PMID  38487007. 
  33. ^ Bannon AW, Seda J, Carmouche M, Francis JM, Jarosinski MA, Douglass J (diciembre de 2001). "Múltiples efectos conductuales de los péptidos de transcripción regulados por cocaína y anfetamina (CART) en ratones: CART 42-89 y CART 49-89 difieren en potencia y actividad". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 299 (3): 1021–6. PMID  11714891.
  34. ^ Dylag T, Kotlinska J, Rafalski P, Pachuta A, Silberring J (agosto de 2006). "La actividad de los fragmentos de péptidos CART". Péptidos . 27 (8): 1926–33. doi :10.1016/j.peptides.2005.10.025. PMID  16730858. S2CID  2659119.
  35. ^ Maixnerová J, Hlavácek J, Blokesová D, Kowalczyk W, Elbert T, Sanda M, et al. (octubre de 2007). "Relación estructura-actividad de fragmentos de péptidos CART (transcripción regulada por cocaína y anfetamina)". Péptidos . 28 (10): 1945–53. doi :10.1016/j.peptides.2007.07.022. PMID  17766010. S2CID  40284900.

Enlaces externos