El síndrome de Zellweger es un trastorno congénito poco frecuente que se caracteriza por la reducción o ausencia de peroxisomas funcionales en las células de un individuo. [1] Es uno de una familia de trastornos llamados trastornos del espectro de Zellweger , que son leucodistrofias . El síndrome de Zellweger recibe su nombre de Hans Zellweger (1909-1990), un pediatra suizo-estadounidense, profesor de pediatría y genética en la Universidad de Iowa que investigó este trastorno . [2] [3]
El síndrome de Zellweger es uno de los tres trastornos de la biogénesis de peroxisomas que pertenecen al espectro Zellweger de trastornos de la biogénesis de peroxisomas (PBD-ZSD). [4] Los otros dos trastornos son la adrenoleucodistrofia neonatal (NALD) y la enfermedad de Refsum infantil (IRD). [5] [6] Aunque todos tienen una base molecular similar para la enfermedad, el síndrome de Zellweger es el más grave de estos tres trastornos. [7]
El síndrome de Zellweger se asocia con una alteración de la migración neuronal, del posicionamiento neuronal y del desarrollo cerebral . [4] Además, las personas con síndrome de Zellweger pueden presentar una reducción de la mielina del sistema nervioso central (SNC) (en particular, cerebral), lo que se conoce como hipomielinización . La mielina es fundamental para las funciones normales del SNC y, en este sentido, sirve para aislar las fibras nerviosas del cerebro. Los pacientes también pueden presentar una degeneración neurosensorial posdesarrollo que conduce a una pérdida progresiva de la audición y la visión. [4]
El síndrome de Zellweger también puede afectar la función de muchos otros sistemas orgánicos. Los pacientes pueden presentar anomalías craneofaciales (como frente alta, crestas supraorbitales hipoplásicas, pliegues epicánticos, hipoplasia del tercio medio facial y fontanela grande), hepatomegalia (agrandamiento del hígado), condrodisplasia punctata (calcificación puntiforme del cartílago en regiones específicas del cuerpo), anomalías oculares y quistes renales . [4] Los recién nacidos pueden presentar hipotonía profunda (tono muscular bajo), convulsiones, apnea e incapacidad para comer. [4] [7]
El síndrome de Zellweger es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en genes que codifican peroxinas , proteínas necesarias para el ensamblaje normal de los peroxisomas . Lo más común es que los pacientes presenten mutaciones en los genes PEX1 , PEX2 , PEX3 , PEX5 , PEX6 , PEX10 , PEX12 , PEX13 , PEX14 , PEX16 , PEX19 o PEX26 . [8] En casi todos los casos, los pacientes presentan mutaciones que inactivan o reducen en gran medida la actividad de las copias maternas y paternas de uno de estos genes PEX antes mencionados . [ cita requerida ]
Como resultado de la función alterada de los peroxisomas, los tejidos y células de un individuo pueden acumular ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) y ácidos grasos de cadena ramificada (BCFA) que normalmente se degradan en los peroxisomas. La acumulación de estos lípidos puede perjudicar el funcionamiento normal de múltiples sistemas orgánicos, como se ha comentado anteriormente. Además, estos individuos pueden mostrar niveles deficientes de plasmalógenos , éter-fosfolípidos que son especialmente importantes para la función cerebral y pulmonar. [ cita requerida ] La síntesis de ácidos biliares es defectuosa debido a la falta de modificaciones de la cadena lateral; por ejemplo, los últimos pasos en la síntesis de ácido quenodesoxicólico y ácido cólico implican la beta-oxidación de las cadenas laterales ramificadas del ácido dihidroxicolestanoico o del ácido trihidroxicolestanoico, respectivamente, por enzimas peroxisomales. [9]
Además de las pruebas genéticas que implican la secuenciación de genes PEX , [10] [11] las pruebas bioquímicas han demostrado ser muy eficaces para el diagnóstico del síndrome de Zellweger y otros trastornos peroxisomales. Por lo general, los pacientes con síndrome de Zellweger muestran ácidos grasos de cadena muy larga elevados en su plasma sanguíneo . Los fibroblastos cutáneos primarios cultivados obtenidos de pacientes muestran ácidos grasos de cadena muy larga elevados, betaoxidación de ácidos grasos de cadena muy larga , alfaoxidación del ácido fitánico , alfaoxidación del ácido pristánico y biosíntesis de plasmalógenos alteradas. [4]
La mala absorción de nutrientes resultante de la falta de ácidos biliares ha dado lugar a que se sugiera la fórmula elemental para la alimentación. Son bajas en grasa, y menos del 3 por ciento de las calorías se derivan de triglicéridos de cadena larga (LCT). Sin embargo, no se ha demostrado que la reducción de los ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) en la dieta reduzca los niveles de VLCFA en sangre, [12] [13] probablemente porque los humanos pueden producir endógenamente la mayoría de los VLCFA. Los niveles plasmáticos de VLCFA disminuyen cuando se reduce el VLCFA en la dieta junto con la suplementación de aceite de Lorenzo (una mezcla 4:1 de trioleato de glicerilo y trierucato de glicerilo) en pacientes con X- ALD . [14] Dado que la síntesis de ácido docosahexaenoico (DHA) está alterada [15] [59], se recomendó la suplementación con DHA, pero un estudio controlado con placebo desde entonces no ha demostrado eficacia clínica. [16] Debido a la síntesis defectuosa de ácidos biliares, se recomiendan suplementos liposolubles de vitaminas A, D, E y K. [ cita requerida ]
Actualmente, no se conoce cura para el síndrome de Zellweger ni existe un tratamiento estándar. En noviembre de 2023, a los cinco meses de edad, Christopher Donald Miller fue el primer paciente con síndrome de Zellweger en los Estados Unidos en recibir un trasplante de médula ósea. Falleció a los siete meses de edad por una enfermedad venooclusiva . [17] Se debe evitar las infecciones para prevenir complicaciones como la neumonía y la dificultad respiratoria. El resto del tratamiento es sintomático y de apoyo. Los pacientes no suelen sobrevivir más allá de un año de edad. [4]
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