Las hormonas juveniles ( JH ) son un grupo de sesquiterpenoides acíclicos que regulan muchos aspectos de la fisiología de los insectos . El primer descubrimiento de un JH fue por Vincent Wigglesworth . Los JH regulan el desarrollo, la reproducción, la diapausa y los polifenismos . La fórmula química de la hormona juvenil es . [1] [2] [3]
En los insectos , JH (anteriormente neotenina ) se refiere a un grupo de hormonas que aseguran el crecimiento de la larva , al mismo tiempo que previenen la metamorfosis . Debido a su exoesqueleto rígido, los insectos crecen en su desarrollo despojándose sucesivamente de su exoesqueleto (proceso conocido como muda ).
Las hormonas juveniles son secretadas por un par de glándulas endocrinas detrás del cerebro llamadas cuerpos allata . Los JH también son importantes para la producción de huevos en insectos hembra.
JH fue aislado en 1965 por Karel Sláma y Carroll Williams y la primera estructura molecular de un JH se resolvió en 1967. [4]
La mayoría de las especies de insectos contienen sólo hormona de crecimiento juvenil (JH) III. [5] Hasta la fecha, JH 0, JH I y JH II se han identificado sólo en los lepidópteros (mariposas y polillas). La forma JHB 3 (bisepóxido JH III) parece ser la JH más importante en los dípteros o moscas. [6] Se ha demostrado que ciertas especies de crustáceos producen y secretan farnesoato de metilo, que es la hormona juvenil III que carece del grupo epóxido . [7] Se cree que el farnesoato de metilo desempeña un papel similar al del JH en los crustáceos.
Al ser un sesquiterpenoide, la estructura química de JH difiere significativamente de la estructura de otras hormonas animales . Se han encontrado algunos análogos de JH en coníferas . [8]
El control principal de la hormona juvenil es mediante 1) la estimulación de los cuerpos allata mediante alatotropinas [9] péptidos cortos que se unen a receptores acoplados a proteína G , [10] que indican a las glándulas que produzcan JH, y 2), la inhibición de "Producción de JH por alatostatinas ". Estos se dividen en tres clases: alatostatina A, [11] alatostatina B, [12] y alatostatina C [13] (para una revisión de estos mecanismos de control, ver: Stay y Woodhead 1993). [14] El control secundario del título de JH que se encuentra en la hemolinfa del insecto en desarrollo es la inactivación metabólica de JH por la esterasa específica de JH y la hormona juvenil epóxido hidrolasa . [15] Durante la ecdisis , la forma de la cutícula vieja que se deposita antes de la siguiente muda está controlada por el nivel de JH en el insecto. JH mantiene un estado juvenil. El nivel disminuye gradualmente durante el desarrollo del insecto, lo que le permite pasar a estadios sucesivos con cada muda.
Esto ha sido demostrado en varios estudios, siendo el más destacado el realizado por VB Wigglesworth en los años 1960. En este estudio, se vincularon los sistemas sanguíneos de dos Rhodnius adultos , lo que garantizó que el título de JH en ambos fuera igual. Uno era un Rhodnius de tercer estadio , el otro era un cuarto estadio. Cuando se eliminaron los cuerpos allata del insecto del tercer estadio, el nivel de JH fue igual en ambos insectos al del animal del cuarto estadio y, por lo tanto, ambos procedieron al quinto estadio en la siguiente muda. Cuando al cuarto estadio Rhodnius se le quitaron los corpora allata, ambos contenían un nivel de tercer estadio de JH y, por lo tanto, uno procedió al estadio cuatro y el otro permaneció en este estadio.
Generalmente, la eliminación de los cuerpos allata de los juveniles dará como resultado un adulto diminuto en la siguiente muda. La implantación de corpora allata en los últimos estadios larvarios aumentará los niveles de JH y, por lo tanto, producirá un estadio juvenil supernumerario (extra), etc.
Existe una interacción compleja entre JH, la hormona ecdisona y vitelogenina . En la etapa de desarrollo, siempre que haya suficiente JH, la ecdisona promueve mudas de larva a larva. Con cantidades más bajas de JH, la ecdisona promueve la pupa. La ausencia total de JH da como resultado la formación del adulto. [16] En las abejas melíferas adultas , los títulos de JH y vitelogenina en general muestran un patrón inverso. [17] [18] [19] [20]
Los títulos de JH en las abejas obreras aumentan progresivamente durante los primeros 15 días aproximadamente de la vida de la obrera antes del inicio de la búsqueda de alimento . [21] Durante los primeros 15 días, los trabajadores realizan tareas dentro de la colmena , como cuidar las larvas, construir panales y limpiar las celdas. Los títulos de JH alcanzan su punto máximo alrededor del día 15; Los trabajadores de esta edad vigilan, retiran las abejas muertas de la colonia y ventilan la entrada de la colonia para enfriar el nido. La agresividad de las abejas guardianas se correlaciona con sus niveles de JH en sangre. Aunque las guardias tienen niveles altos de JH, sus ovarios están relativamente poco desarrollados. [22] [23] Aunque, JH no activa la búsqueda de alimento. Más bien está involucrado en controlar el ritmo al que las abejas se convierten en recolectoras. [24]
Los títulos de vitelogenina son altos al comienzo de la vida adulta y disminuyen lentamente.
Se sabe que JH está involucrado en la diferenciación de castas reina-obrera durante la etapa larvaria. [25] La relación negativa única entre JH y vitelogenina puede ser importante para comprender la longevidad de la reina. [26]
Los JH en muchas especies de mariposas y polillas son necesarios para la producción y liberación de la feromona sexual por parte de las hembras. Los experimentos realizados en Mythimna unipuncta (verdadera polilla del gusano cogollero) y Agrotis ipsilon (polilla del gusano cortador negro) han demostrado que la eliminación del cuerpo allata, que secreta JH, detiene toda liberación de feromona sexual. Además, JH es importante para el desarrollo ovárico. [27] [28] En el gusano cortador negro, se demostró que la JH también es necesaria en los machos para la capacidad de respuesta a las feromonas. [29] También se ha demostrado que JH se transfiere del macho a la hembra Heliothis virescens durante la cópula. [30]
Los análogos sintéticos de la hormona juvenil se utilizan como insecticida , evitando que las larvas se conviertan en insectos adultos. JH en sí es costoso de sintetizar y es inestable a la luz. Con niveles elevados de JH, las larvas aún pueden mudar, pero el resultado será sólo una larva más grande, no un adulto. De este modo se interrumpe el ciclo reproductivo del insecto . Un análogo de JH, el metopreno , está aprobado por la OMS para su uso en cisternas de agua potable para controlar las larvas de mosquitos debido a su toxicidad excepcionalmente baja (LD50 >35 000 mg/kg en la rata). [ cita necesaria ]
La hormona juvenil se produce en los cuerpos allata de los insectos. JH se dispersará por toda la hemolinfa y actuará sobre los tejidos sensibles. La JH se degrada principalmente mediante las enzimas esterasa de la hormona juvenil (JHE) o la hormona juvenil epóxido hidrolasa (JHEH). Tanto JHE como JHEH conducen a la supresión de la señalización y respuesta de JH. Los tejidos que responden a JH pueden producir una o ambas enzimas. [ cita necesaria ]
JH estimula las glándulas accesorias de los machos adultos, promoviendo el crecimiento de las glándulas y la producción de secreción de glándulas accesorias. La acción de JH también estimula la producción de yema ( vitelogénesis ) en los ovarios femeninos. JH también puede regular el comportamiento reproductivo en ambos sexos. [ cita necesaria ]
La actividad de la hormona juvenil es destruida por dos enzimas. La JH esterasa escinde el éster metílico dando ácido JH. El ácido JH está unido por la epóxido hidrolasa JH, que convierte el grupo epóxido en un diol. El orden de división depende del orden del insecto. En los lepidópteros, el orden es el que se indica aquí; Escisión del éster que precede a la hidratación del epóxido. Cualquiera de los dos pone fin a la actividad de la hormona. La JH diol quinasa actúa sobre el ácido JH diol, producto de ambas enzimas, para aumentar la solubilidad para la excreción. [ cita necesaria ]
La biosíntesis de JH es similar a la del colesterol en animales. [ cita necesaria ] Existen diferencias considerables entre la biosíntesis de los JH homoisoprenoides que se encuentran casi exclusivamente en Lepidoptera, a diferencia de los isoprenoides JH III, bisepóxido JH III y farnesoato de metilo que se encuentran en otros insectos. [ cita necesaria ]
La biosíntesis del colesterol ha sido estudiada exhaustivamente en animales. Todos los pasos ocurren en el citosol. El material de partida es el citrato, que la mitocondria exporta cuando los combustibles metabólicos son elevados. Se convierte en acetil-CoA, ADP, CO 2 y oxalacetato mediante la ATP-citrato liasa, junto con ATP y CoASH como sustratos. Tres acetil-CoA se convierten en HMG-CoA mediante las isoformas citosólicas de tiolasa y 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintasa. Luego, el NADPH reduce la HMG-CoA a mevalonato mediante la HMG-CoA reductasa, la enzima que controla la velocidad de la biosíntesis del colesterol. Esta enzima tiene 8 dominios helicoidales que la anclan en la membrana de Golgi del RE; [31] el dominio catalítico está en el citosol. Es fuertemente inhibido por las estatinas , una clase de fármacos basados en un metabolito de moho que, al menos en un momento, fueron la clase de fármacos más vendida en el mundo. Una serie de 3 quinasas actúan sobre el mevalonato para dar 1,2-difosfomevalonato-3-fosfato, altamente lábil, sobre el que actúa una liasa para dar fosfato, CO 2 y difosfato de isopentenilo . La isopentenil difosfato isomerasa convierte este último en dimetilalil difosfato, menos estable . La farnesil difosfato sintasa toma un DMAPP y dos IPP para producir el metabolito C15 farnesil difosfato . Hay una gran cantidad de pasos adicionales para generar colesterol a partir de la IPP, el omnipresente precursor de todos los isoprenoides. [ cita necesaria ]
Parece que la biosíntesis de JH III es idéntica a la del colesterol, desde la producción de IPP hasta FPP, aunque no parece haber estudios sobre la exportación de citrato u otros metabolitos desde la mitocondria al citosol , ni sobre la formación de acetil-CoA . Las enzimas de esta vía se estudiaron por primera vez en Manduca sexta , que produce JH tanto homoisoprenoide como isoprenoide (JHIII). [32]
Muy pronto se demostró que el propionato se incorpora de manera muy eficiente en JH II y JH I en extractos libres de células de M. sexta] corpora allata. [33] [34] El mevalonato y el acetato también se incorporan en JH I, II, JH III de M. sexta , aunque de manera mucho menos eficiente que el propionato. [34] Jennings y cols. demostró que el homomevalonato se incorpora a JH II en M. sexta . [35] Baker identificó 3-hidroxi-3-etilglutarato y 3-hidroxi-3-metilglutarato de la misma fuente de enzima incubada con acetilo y propionil-CoA . [36] Lee y cols. demostró que la misma fuente de enzimas produce eficientemente tanto mevalonato como su homólogo de 3-etilo, homomevalonato. [37] Bergot demostró que el mevalonato y el homomevalonato producidos por estas enzimas tienen la misma configuración de isómero óptico 3S que las enzimas de los vertebrados. [38] Baker demostró que el difosfato de isopentenilo y su homólogo, el difosfato de 3-etil-butenilo (difosfato de homoisopentenilo) se metabolizan a sus correspondientes difosfatos alílicos, DMAPP y homoDMAPP (difosfato de 3-etil-3-metilalilo). Este último es necesario para la biosíntesis de JH I, JH II y 4-metilJH I. Se requieren 2 unidades de homoDMAPP para la biosíntesis de JH I y 4metil JH I, y una para la biosíntesis de JH II. [39]
Todas las partes del esqueleto de carbono provienen del IPP. Luego, una enzima prenil transferasa/farnesil difosfato sintasa se une al IPP, le quita el difosfato para obtener un carbocatión alílico y lo agrega a un IPP para obtener difosfato de geranilo (C 10 ). Luego hace lo mismo con el difosfato de geranilo, dando difosfato de farnesilo (C 15 ). Esta reacción parece ser la única reacción enzimática conocida que implica el acoplamiento de dos moléculas con un carbocatión. El par de electrones libres se suma al doble enlace del IPP, isomerizando también al IPP de modo que el producto es un difosfato alílico. Por tanto, esta parte de la vía isoprenoide parece casi idéntica a la del colesterol, con la excepción de las unidades homoisoprenoides específicas de los insectos. La farnesol deshidrogenasa dependiente de NAD+, una enzima del cuerpo allata implicada en la síntesis de la hormona juvenil, demostró que la misma fuente de enzimas produce eficientemente tanto mevalonato como su homólogo de 3-etilo, homomevalonato. [40]
Configuración absoluta de homomevalonato y coenzima a 3-hidroxi-3-etilglutarilo y 3-hidroxi-3-metilglutarilo, producida por extractos libres de células de cuerpos allata de insectos. Una nota de advertencia sobre la predicción de la estereoquímica absoluta basada en el orden de elución cromatográfica líquida de derivados diastereoméricos. [41] demostraron que el mevalonato y el homomevalonato producidos por estas enzimas tienen la misma configuración de isómero óptico 3S que las enzimas de los vertebrados [39] demostraron que el difosfato de isopentenilo y su homólogo, el difosfato de 3-etil-butenilo (difosfato de homoisopentenilo), se metabolizan a sus correspondientes difosfatos alílicos, DMAPP y homoDMAPP (difosfato de 3-etil-3-metilalilo). Este último es necesario para la biosíntesis de JH I, JH II y 4-metilJH I. Se requieren 2 unidades de homoDMAPP para la biosíntesis de JH I y 4metil JH I, y una para la biosíntesis de JH II.
Sin embargo, en este punto estos caminos divergen. Si bien la gran mayoría del difosfato de farnesilo se convierte en última instancia en colesterol en los animales, en los insectos aparentemente actúa una difosfatasa para producir farnesol , que a su vez es activado por una enzima dependiente de NAD+, farnesol/farnesal deshidrogenasa en M. sexta [ 40] para dar ácido farnesoico. Trabajos posteriores han demostrado que la enzima es altamente específica para los alcoholes transalílicos con al menos tres unidades de isopreno [42] y que también está presente en los mosquitos. [43]
Los siguientes pasos de la biosíntesis de JH difieren entre órdenes. En lepidópteros y mosquitos, el ácido farnesoico o sus homólogos se epoxida mediante una metil epoxidasa del ácido farnesoico dependiente de P450, luego se metila mediante una metil transferasa del ácido JH [44] En la mayoría de los órdenes, el ácido farnesoico se metila mediante la metil transferasa del ácido farensoico y luego se epoxidado por una metil transferas dependiente de P450. [44]
Una publicación reciente de Nouzova et al. (2015) muestra que la alatostatina C, el péptido que inhibe la producción de JH por los cuerpos allata, bloquea el transporte de citrato fuera de la mitocondria en Aedes aegypti . Este es un mecanismo de control muy lógico para la biosíntesis de JH. [45]
