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Penitrema A

Penitrem A ( tremortin ) es una micotoxina indol-diterpenoide producida por ciertas especies de Aspergillus , Claviceps y Penicillium , que se puede encontrar creciendo en varias especies de plantas como el raigrás . [1] Penitrem A es uno de los muchos metabolitos secundarios después de la síntesis de paxilina en Penicillium crostosum . [2] La intoxicación por penitrem A en humanos y animales generalmente ocurre a través del consumo de alimentos contaminados por especies productoras de micotoxinas, que luego se distribuyen a través del cuerpo por el torrente sanguíneo. [2] Evita la barrera hematoencefálica para ejercer sus efectos toxicológicos en el sistema nervioso central . [2] En humanos, la intoxicación por penitrem A se ha asociado con temblores severos, hipertermia , náuseas / vómitos , diplopía y diarrea sanguinolenta . [2] En animales, los síntomas de intoxicación por penitrem A se han asociado con síntomas que van desde temblores, convulsiones e hipertermia hasta ataxia y nistagmo . [2]

La roquefortina C se ha detectado comúnmente en casos documentados de intoxicación por penitrem A, lo que la convierte en un posible biomarcador para diagnósticos. [3]

Mecanismo de acción

El penitrem A altera la neurotransmisión de aminoácidos GABAérgicos y antagoniza los canales de potasio activados por Ca2 + de alta conductancia tanto en humanos como en animales. [4] El deterioro de la neurotransmisión de aminoácidos GABAérgicos se produce con la liberación espontánea de los aminoácidos excitatorios glutamato y aspartato , así como del neurotransmisor inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA). [4] La liberación repentina de estos neurotransmisores da lugar a un desequilibrio de la señalización GABAérgica, lo que da lugar a trastornos neurológicos como los temblores asociados con la intoxicación por penitrem A. [4]

El penitrem A también induce la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los granulocitos neutrófilos de humanos y animales. [2] El aumento de la producción de ROS produce daño tisular en el cerebro y otros órganos afectados, así como hemorragias en intoxicaciones agudas. [2]

Síntesis

En Penicillium crustosum , la síntesis de penitrem A y otros metabolitos secundarios sigue a la síntesis de paxilina . [5] La síntesis de penitrem A involucra seis enzimas de transformación oxidativa (cuatro monooxigenasas del citocromo P450 y dos monooxigenasas dependientes del dinucleótido de flavina y adenina (FAD) ), dos acetiltransferasas , una oxidorreductasa y una preniltransferasa . [5] Estas enzimas están codificadas por un grupo de genes utilizados en la síntesis de paxilina y la síntesis de AF de penitrem. [5] La vía se describe a continuación:

  1. La oxidorreductasa cataliza la reducción de la cetona de paxilina y también agrega un grupo dimetilalilo a su anillo aromático. [5]
  2. Las acetiltransferasas catalizan la eliminación del grupo hidroxilo inferior derecho del intermedio y la reducción de uno de los grupos metilo cercanos a un grupo metileno . [5]
  3. La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un grupo hidroxilo al grupo dimetilalilo del intermediario. El doble enlace del dimetilalilo migra un carbono hacia abajo. [5]
  4. La preniltransferasa cataliza la formación de un dimetilciclopentano y un ciclobutano utilizando el grupo alcohol del anillo aromático del intermedio. [5]
  5. La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un metilenciclohexano utilizando el intermedio dimetil-ciclopentano, formando secopenitrem D. [5]
  6. La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un ciclooctano utilizando el grupo alcohol del ciclobutano y el carbono que une el ciclohexano y el ciclopentano del secopenitrem D , formando penitrem D. [5]
  7. La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un átomo de cloro al anillo aromático del penitrem D, formando penitrem C. [5]
  8. La enzima de transformación oxidativa cataliza la formación de un anillo epóxido en el doble enlace oxano del penitrem C , formando el penitrem F. [5]
  9. La enzima de transformación oxidativa cataliza la adición de un grupo hidroxilo en el carbono que une el metilenciclohexano y el ciclobutano del penitrem F, formando el penitrem A. [5]

Véase también

Referencias

  1. ^ Walter, Sean L. (2002). "Intoxicación aguda por penitrem A y roquefortina en un perro". Revista veterinaria canadiense . 43 (5): 372–374. ISSN  0008-5286. PMC  339273. PMID  12001505 .
  2. ^ abcdefg Berntsen, HF; Bogen, IL; Wigestrand, MB; Fonnum, F; Walaas, SI; Moldes-Anaya, A (1 de diciembre de 2017). "La neurotoxina fúngica penitrem A induce la producción de especies reactivas de oxígeno en neutrófilos humanos en concentraciones submicromolares". Toxicología . 392 : 64–70. Bibcode :2017Toxgy.392...64B. doi :10.1016/j.tox.2017.10.008. hdl : 11250/3149223 . ISSN  0300-483X. PMID  29037868.
  3. ^ Tiwary, AK (marzo de 2009). "Uso de roquefortina C como biomarcador de intoxicación por penitrem A". Journal of Veterinary Diagnostic Investigation . 21 (2): 237–239. doi : 10.1177/104063870902100210 . PMID  19286504.
  4. ^ abc Moldes-Anaya, Angel S; Fonnum, Frode; Eriksen, Gunnar S; Rundberget, Thomas; Walaas, S. Ivar; Wigestrand, Mattis B (1 de diciembre de 2011). "Evaluación neurofarmacológica in vitro de síndromes tremorgénicos inducidos por penitrem: importancia del sistema GABAérgico". Neurochemistry International . 59 (7): 1074–1081. doi :10.1016/j.neuint.2011.08.014. ISSN  0197-0186. PMID  21924313. S2CID  36629380.
  5. ^ abcdefghijkl Liu, Chengwei; Tagami, Koichi; Minami, Atsushi; Matsumoto, Tomoyuki; Frisvad, Jens Christian; Suzuki, Hideyuki; Ishikawa, Jun; Gomi, Katsuya; Oikawa, Hideaki (1 de abril de 2015). "Reconstitución de la maquinaria biosintética para la síntesis del indol diterpeno altamente elaborado penitrem". Angewandte Chemie International Edition . 54 (19): 5748–5752. doi :10.1002/anie.201501072. ISSN  1433-7851. PMID  25831977. S2CID  205386781.