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En química , un ladderano es una molécula orgánica que contiene dos o más anillos de ciclobutano fusionados . El nombre surge del parecido de una serie de anillos de ciclobutano fusionados con una escalera . Se han desarrollado numerosos enfoques sintéticos para la síntesis de compuestos de escalerano de diversas longitudes. [1] Los mecanismos a menudo implican fotocicloadiciones [2 + 2] , una reacción útil para crear anillos tensos de 4 miembros. Los ladderanos naturales se han identificado como componentes principales de la membrana del anammoxosoma de la bacteria anammox , filo Planctomycetota . [2]
Los enfoques sintéticos han producido ladderanos de diferentes longitudes. Se ha desarrollado un sistema de clasificación para describir los ladderanos según el número de anillos consecutivos. [3] La longitud del ladderane se describe mediante el número entre paréntesis que precede a la palabra "ladderane". Esto es igual al número de enlaces compartidos por dos ciclobutanos ( n ) más 1.
Un ladderano de 3 o más unidades se puede conectar en un círculo, formando una banda, que también puede considerarse como dos anillos de cicloalcano paralelos interconectados . Estos se llaman prismanos .
Los ladderanos tienen dos tipos de relaciones estereoquímicas . [3] Uno describe la disposición relativa de los átomos de hidrógeno en la fusión entre dos anillos de ciclobutano. Estos átomos de hidrógeno pueden estar en configuración cis o trans . Los trans-ladderanos no se han sintetizado debido a la tensión del anillo en estos compuestos.
La segunda relación estereoquímica describe la orientación de tres anillos de ciclobutano consecutivos y, por lo tanto, solo es relevante para los ladderanos de n ≥ 2. Los dos anillos exteriores pueden estar en la misma cara (syn-) o en la cara opuesta (anti-) del anillo central.
Se han utilizado varios métodos sintéticos para la síntesis en laboratorio de compuestos de escalerano. Los tres enfoques principales son (1) la dimerización de precursores de polienos , (2) la adición gradual, uno o dos anillos a la vez, (3) y la oligomerización. [3] A continuación se describen varios ejemplos de síntesis de ladderano.
La dimerización de dos ciclobutadienos puede generar productos tanto syn como anti-ladderane dependiendo de las condiciones de reacción. [4] El primer paso en la formación del producto syn implica la generación de 1,3-ciclobutadieno mediante el tratamiento de cis-3,4-diclorociclobuteno con amalgama de sodio . El reactivo pasa a través de un intermedio metalado antes de formar 1,3-ciclobutadieno, que luego puede dimerizarse para formar el sindieno. La hidrogenación de los dobles enlaces formará el sin-[3]-ladderano saturado .
Para generar el antiproducto, se trata cis-3,4-diclorociclobuteno con amalgama de litio . [5] El derivado de litio sufre una reacción de acoplamiento CC para producir la estructura dimérica abierta. Este intermedio reacciona para formar el antidieno, que puede hidrogenarse para formar el producto final anti-[3]-ladderano.
Un enfoque sintético diferente desarrollado por Martin y sus compañeros de trabajo ha permitido la síntesis de [4]-ladderanos. [4] El paso inicial implica la formación de un [2]-ladderano a partir de la adición de dos equivalentes de anhídrido maleico con acetileno . Los dos anillos restantes se forman a partir de la contracción del anillo de Ramberg-Bäcklund .
Mehta y colaboradores han sintetizado ladderanos con longitudes de hasta 13 anillos de ciclobutano. [6] Este proceso implica la generación in situ de dicarbometoxiciclobutadieno a partir de su complejo Fe(CO) 3 a bajas temperaturas con la adición de nitrato de amonio cérico(IV) (CAN) . La generación del butadieno forma rápidamente una mezcla de [ n ]-ladderanos de longitudes hasta n = 13 con un rendimiento global del 55%. Todos los ladderanos sintetizados mediante este método tienen una estructura cis,syn,cis. Esto puede ser el resultado de la dimerización inicial de dos ciclobutadienos que preferiblemente forma el producto syn, que se muestra a continuación. La dimerización adicional sólo produce el antiproducto debido a factores estéricos.
En estas reacciones, los ladderanos se forman a partir de múltiples fotocicloadiciones [2 + 2] entre los dobles enlaces de dos polienos. [7] Una complicación que surge de este enfoque es la reacción de los precursores a través de rutas de fotoexcitación alternativas y más favorables . Estas reacciones secundarias se evitan mediante la adición de una unidad espaciadora química que mantiene los dos polienos paralelos entre sí, permitiendo que solo se produzcan cicloadiciones [2 + 2].
Un espaciador común utilizado en estas reacciones es el sistema [2.2]paraciclofano . Esto es lo suficientemente rígido y puede mantener las colas de polieno lo suficientemente cerca como para que se produzcan las cicloadiciones.
MacGillivray y sus colegas han demostrado que un enfoque supramolecular para la síntesis covalente en el entorno organizado y libre de disolventes del estado sólido puede proporcionar una solución al problema de organizar dos polienos para una reacción intramolecular para dar un ladderano. Específicamente, al adoptar un enfoque para controlar la reactividad en sólidos mediante el uso de moléculas que sirven como plantillas lineales, han demostrado la utilidad de la cocristalización de resorcinol (1,3-bencenodiol), o un derivado, con un todo- trans -bis(4). -piridil)poli- m -eno (4-pir-poli- m -eno) produce un ensamblaje molecular de cuatro componentes, 2(resorcinol)·2(4-pir-poli- m -eno), en el que cada resorcinol se preorganiza , a través de dos interacciones de enlace de hidrógeno O—H···N, dos poli- m -enos para fotoadición [2+2]. Los dos polienos se colocan mediante las plantillas de manera que los enlaces C=C de las olefinas queden paralelos y separados por < 4,2 Å, una posición adecuada para la fotorreacción. La irradiación UV del sólido produce el [ n ]ladderano objetivo, con los enlaces C=C reaccionando para formar la estructura de ciclobutano fusionado. La irradiación UV de banda ancha de dos de estos conjuntos supramoleculares de cuatro componentes unidos por enlaces de hidrógeno proporciona los correspondientes ladderanos de forma estereoespecífica y con un rendimiento cuantitativo en cantidades de gramos. [8]
Los ladderanos se identificaron por primera vez en un raro grupo de bacterias anaeróbicas oxidantes de amonio ( anammox ) pertenecientes al filo Planctomycetota . Estas bacterias secuestran las reacciones catabólicas anammox en compartimentos intracelulares llamados anammoxosomas. [2] El proceso anammox implica la oxidación de amonio a gas nitrógeno con nitrito como aceptor final de electrones . Los intermediarios en este proceso son dos compuestos altamente tóxicos, la hidracina (N 2 H 4 ) y la hidroxilamina (NH 2 OH). El proceso de oxidación implica la generación de un gradiente de protones en la cara intracitoplasmática del anammoxosoma. La disipación del gradiente de protones está acoplada a la fosforilación de ADP a través de ATPasas unidas a membrana . [9]
Los anamoxosomas están enriquecidos en los lípidos de escalera que se muestran a la derecha. [10] El análisis de las membranas de anammoxosomas de las especies bacterianas Brocadia anammoxidans y Kuenenia stuttgartiensis ha revelado que los ladderanos constituyen más del 50% de los lípidos de membrana. La gran abundancia de lípidos de escalerano en el anammoxosoma da como resultado una membrana excepcionalmente densa con permeabilidad reducida. [11] La permeabilidad reducida puede disminuir la difusión pasiva de protones a través de la membrana que disiparía el gradiente electroquímico. Esto sería especialmente perjudicial para las bacterias anammox, debido al metabolismo anammox relativamente lento. También se ha planteado la hipótesis de que la disminución de la permeabilidad secuestra los intermediarios altamente tóxicos y mutagénicos, la hidrazina y la hidroxilamina, que pueden difundirse fácilmente a través de las biomembranas. La pérdida de estos intermediarios clave dañaría componentes celulares clave como el ADN , además de reducir la eficiencia catabólica de la célula.
Corey y colaboradores han sintetizado un lípido [5]-ladderano de origen natural, denominado ácido pentacicloanammóxico . [12] El primer paso de esta reacción implica la bromación seguida de la ciclación del ciclooctatetraeno para formar un ciclohexadieno. Este ciclohexadieno queda atrapado por azodicarboxilato de dibencilo. Se realizan modificaciones de grupos funcionales para producir un ciclobutano que se elabora mediante una fotocicloadición [2+2] con una ciclopentenona para producir un segundo anillo de ciclobutano. La protección del grupo carbonilo , seguida de una reacción de extrusión de N 2 , produce dos anillos de ciclobutano fusionados más. El ciclobutano final se forma mediante una transposición de Wolff y la cadena alquílica se instala mediante una olefinación de Wittig .
En 2016, Burns y sus colaboradores de la Universidad de Stanford informaron sobre una síntesis enantioselectiva de las colas lipídicas de escalera [3] y [5] y su incorporación a un lípido de fosfatidilcolina completo . [13] Ambas rutas aprovechan un pequeño bloque de construcción [2]-laddereno biciclo[2.2.0]hexeno preparado mediante una reacción de Ramberg-Bäcklund . La ruta hacia un ácido graso que contiene [5]-ladderano implica la dimerización de este intermedio para formar un hidrocarburo totalmente anti [5]-ladderano. La cloración C – H mediante un catalizador de porfirina de manganeso y su posterior eliminación introducen insaturación para producir un [5] -laddereno. La hidroboración y una reacción de Zweifel instalan el grupo alquilo lineal.
La ruta hacia un alcohol graso [3]-ladderano comienza con una fotocicloadición [2+2] entre una benzoquinona bromada y biciclo[2.2.0]hexeno. La eliminación de H-Br y la adición de un compuesto organozinc instala el alcohol alquílico. Una reacción de desoxigenación mediada por hidracina seguida de hidrogenación con el catalizador de Crabtree produce la reducción al anillo de ciclohexano.
