La quinasa IκB ( quinasa IkappaB o IKK ) es un complejo enzimático que participa en la propagación de la respuesta celular a la inflamación , [1] específicamente en la regulación de los linfocitos.
El complejo enzimático de la quinasa IκB forma parte de la cascada de transducción de señales de NF-κB . La proteína IκBα (inhibidor del factor nuclear kappa B) inactiva el factor de transcripción NF-κB enmascarando las señales de localización nuclear (NLS) de las proteínas NF-κB y manteniéndolas secuestradas en un estado inactivo en el citoplasma. [2] [3] [4] En concreto, IKK fosforila la proteína inhibidora IκBα. [5] Esta fosforilación da como resultado la disociación de IκBα de NF-κB. NF-κB, que ahora está libre, migra al núcleo y activa la expresión de al menos 150 genes; algunos de los cuales son antiapoptóticos.
En enzimología , una quinasa IκB ( EC 2.7.11.10) es una enzima que cataliza la reacción química :
Así, los dos sustratos de esta enzima son el ATP y la proteína IκB , mientras que sus dos productos son el ADP y la fosfoproteína IκB.
Esta enzima pertenece a la familia de las transferasas , específicamente a aquellas que transfieren un grupo fosfato al átomo de oxígeno de la cadena lateral de los residuos de serina o treonina en las proteínas ( proteína-serina/treonina quinasas ). El nombre sistemático de esta clase de enzimas es ATP:[proteína IκB] fosfotransferasa.
El complejo quinasa IκB está compuesto por tres subunidades, cada una codificada por un gen separado:
Las subunidades α y β juntas son catalíticamente activas, mientras que la subunidad γ cumple una función reguladora.
Las subunidades quinasas IKK-α e IKK-β son homólogas en estructura, compuestas de un dominio quinasa, así como dominios de dimerización de cremallera de leucina y hélice-bucle-hélice , y un dominio de unión a NEMO carboxiterminal (NBD). [6] Los estudios mutacionales han revelado la identidad de la secuencia de aminoácidos NBD como leucina-aspartato-triptófano-serina-triptófano-leucina, codificada por los residuos 737-742 y 738-743 de IKK-α e IKK-β, respectivamente. [7] La subunidad reguladora IKK-γ, o NEMO, está compuesta de dos dominios de bobina enrollada , un dominio de dimerización de cremallera de leucina y un dominio de unión de dedo de zinc . [6] Específicamente, el extremo NH2 de NEMO se une a las secuencias NBD en IKK-α e IKK-β, dejando el resto de NEMO accesible para interactuar con proteínas reguladoras. [7]
La actividad de la quinasa IκB es esencial para la activación de los miembros de la familia de factores de transcripción del factor nuclear-kB (NF-κB), que desempeñan un papel fundamental en la inmunorregulación de los linfocitos. [6] [8] La activación de la vía canónica o clásica del NF-κB comienza en respuesta a la estimulación por varios estímulos proinflamatorios, incluidos los lipopolisacáridos (LPS) expresados en la superficie de los patógenos, o la liberación de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) o la interleucina-1 (IL-1). Después de la estimulación de las células inmunitarias, una cascada de transducción de señales conduce a la activación del complejo IKK, un evento caracterizado por la unión de NEMO a las subunidades de quinasa homólogas IKK-α e IKK-β. El complejo IKK fosforila residuos de serina (S32 y S36) dentro del dominio amino-terminal del inhibidor de NF-κB (IκBα) tras la activación, lo que conduce en consecuencia a su ubiquitinación y posterior degradación por el proteasoma . [5] La degradación de IκBα libera el dímero p50-p65 prototípico para su translocación al núcleo, donde se une a los sitios κB y dirige la actividad transcripcional dependiente de NF-κB. [8] Los genes diana de NF-κB se pueden diferenciar por sus diferentes funciones dentro de la inmunorregulación de los linfocitos e incluyen reguladores positivos del ciclo celular, factores antiapoptóticos y de supervivencia y genes proinflamatorios. En conjunto, la activación de estos factores inmunorreguladores promueve la proliferación, diferenciación, crecimiento y supervivencia de los linfocitos. [9]
La activación del complejo IKK depende de la fosforilación de residuos de serina dentro del dominio quinasa de IKK-β, aunque la fosforilación de IKK-α ocurre simultáneamente en sistemas endógenos. El reclutamiento de quinasas IKK por los dominios reguladores de NEMO conduce a la fosforilación de dos residuos de serina dentro del bucle de activación de IKK-β, alejando el bucle de activación del bolsillo catalítico, permitiendo así el acceso a ATP y sustratos peptídicos IκBα. Además, el complejo IKK es capaz de experimentar trans-autofosforilación, donde la subunidad de quinasa IKK-β activada fosforila su subunidad IKK-α adyacente, así como otros complejos IKK inactivos, lo que resulta en altos niveles de actividad de quinasa IκB. Después de la fosforilación de IκBα mediada por IKK y la posterior disminución de la abundancia de IκB, las subunidades de la quinasa IKK activadas experimentan una extensa autofosforilación carboxiterminal , alcanzando un estado de baja actividad que es además susceptible a la inactivación completa por las fosfatasas una vez que disminuye la señalización inflamatoria ascendente. [5]
Aunque funcionalmente adaptativa en respuesta a estímulos inflamatorios, la desregulación de la señalización de NF-κB se ha explotado en varios estados patológicos. [5] [6] [7] [8] [9] [10] Se ha observado un aumento de la actividad de NF-κB como resultado de la fosforilación constitutiva mediada por IKK de IκBα en el desarrollo de aterosclerosis , asma , artritis reumatoide , enfermedades inflamatorias del intestino y esclerosis múltiple . [8] [10] Específicamente, la actividad constitutiva de NF-κB promueve la señalización inflamatoria continua a nivel molecular que se traduce fenotípicamente en inflamación crónica. Además, la capacidad de NF-κB para suprimir simultáneamente la apoptosis y promover el crecimiento y la proliferación continuos de linfocitos explica su íntima conexión con muchos tipos de cáncer. [8] [9]
Esta enzima participa en 15 vías relacionadas con el metabolismo : señalización MapK , apoptosis , señalización del receptor tipo Toll , señalización del receptor de células T , señalización del receptor de células B , señalización de insulina , señalización de adipocinas , diabetes mellitus tipo 2 , señalización de células epiteliales en Helicobacter pylori , cáncer de páncreas , cáncer de próstata , leucemia mieloide crónica , leucemia mieloide aguda y cáncer de pulmón de células pequeñas .
La inhibición de la quinasa IκB (IKK) y las quinasas relacionadas con IKK, IKBKE (IKKε) y la quinasa de unión a TANK 1 (TBK1), se ha investigado como una opción terapéutica para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y cáncer. [11] El inhibidor de molécula pequeña de IKK-β SAR113945, desarrollado por Sanofi-Aventis, se evaluó en pacientes con osteoartritis de rodilla. [11] [12]
