La muscarina , L -(+)-muscarina o muscarina es un producto natural que se encuentra en ciertos hongos , particularmente en las especies Inocybe y Clitocybe , como la mortal C. dealbata . También se ha descubierto que los hongos de los géneros Entoloma y Mycena contienen niveles de muscarina que pueden ser peligrosos si se ingieren. Se ha encontrado muscarina en cantidades traza inofensivas en Boletus , Hygrocybe , Lactarius y Russula . También se encuentran concentraciones traza de muscarina en Amanita muscaria , aunque el compuesto farmacológicamente más relevante de este hongo es el alcaloide similar al fármaco Z muscimol . Los cuerpos fructíferos de A. muscaria contienen una dosis variable de muscarina, generalmente alrededor del 0,0003% del peso fresco. Esto es muy bajo y los síntomas de toxicidad ocurren muy raramente. Inocybe y Clitocybe contienen concentraciones de muscarina de hasta el 1,6%. [1]
La muscarina es un agonista selectivo de los receptores muscarínicos de acetilcolina .
El nombre muscarina deriva del de Amanita muscaria , de la que fue aislado por primera vez por los químicos alemanes Oswald Schmiedeberg y Richard Koppe en la Universidad de Tartu , quienes informaron sus hallazgos en 1869. [2] El nombre específico del hongo a su vez proviene del latín musca para mosca porque el hongo se usaba a menudo para atraer y atrapar moscas, de ahí su nombre común, "amanita muscaria".
La muscarina fue la primera sustancia parasimpaticomimética estudiada y provoca una activación profunda del sistema nervioso parasimpático periférico que puede acabar en colapso circulatorio y muerte. Al ser una sal de amonio cuaternario , la muscarina se absorbe menos completamente en el tracto gastrointestinal que las aminas terciarias y no cruza la barrera hematoencefálica . [3] Los agonistas muscarínicos activan los receptores muscarínicos mientras que los agonistas nicotínicos activan los receptores de nicotina. Ambos son colinomiméticos de acción directa ; producen sus efectos uniéndose a los receptores colinérgicos y activándolos . La prueba final de la estructura fue dada por Franz Jellinek y colegas en 1957 con la ayuda del análisis de difracción de rayos X ; [4] Jellinek describió además la estructura tridimensional de la molécula utilizando cloruro de muscarina. [5] Estos nuevos hallazgos pusieron en marcha la investigación sobre la farmacología de la muscarina y sustancias similares a la muscarina que están estructuralmente relacionadas con la acetilcolina .
La muscarina imita la función del neurotransmisor natural acetilcolina en la parte muscarínica del sistema nervioso colinérgico, a pesar de la estructura menos flexible debido al anillo de cinco miembros en el esqueleto molecular. Con la excepción del oxígeno con doble enlace, toda la estructura de la acetilcolina está presente en el lado inferior derecho de la muscarina (consulte la Figura 3 a continuación para comparar ambas estructuras). [6]
Hay dos formas espejo de muscarina, denominadas: 2S-muscarina y 2R-muscarina.
El esquema que se muestra a continuación representa una forma muy eficiente de síntesis de (+)-muscarina según los científicos Chan y Li en la revista Canadian Journal of Chemistry en 1992. [7] El S-(−)-lactato de etilo (2) (Figura 4) se convierte en el éter 2,6-diclorobencílico (3). La reducción del éter 2,6-diclorobencílico con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) produce el aldehído (4). El tratamiento del aldehído crudo con bromuro de alilo y polvo de cinc en agua con NH4Cl como catalizador produjo una mezcla anti:syn de 5a y 5b. El tratamiento de 5a con yodo en CH3CN a 0 °C produjo el producto ciclado 6a. Finalmente, el tratamiento de 6a con un exceso de trimetilamina en etanol produjo (+)-muscarina (2S,4R,5S). Una secuencia de reacción similar con 5b dio (+)-epimuscarina (7). [7]
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Se puede sintetizar de diversas formas a partir de sustancias completamente diferentes, [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] particularmente a partir del 2,5-dimetil-3-carboximetil flurano.
La muscarina imita la acción del neurotransmisor acetilcolina al agonizar los receptores muscarínicos de acetilcolina . Estos receptores recibieron el nombre de muscarina para diferenciarlos de los otros receptores de acetilcolina ( receptores nicotínicos ), que comparativamente no responden a la muscarina. Existen cinco tipos diferentes de receptores muscarínicos: M 1 , M 2 , M 3 , M 4 y M 5 . La mayoría de los tejidos expresan una mezcla de subtipos.
Los subtipos M 2 y M 3 median las respuestas muscarínicas en los tejidos autónomos periféricos . Los subtipos M 1 y M 4 son más abundantes en el cerebro y los ganglios autónomos .
Los receptores impares, M 1 , M 3 y M 5 , interactúan con las proteínas G q para estimular la hidrólisis de fosfoinosítidos y la liberación de calcio intracelular. Por el contrario, los receptores pares, M 2 y M 4 , interactúan con las proteínas G i para inhibir la adenilato ciclasa, lo que produce una disminución de la concentración intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc).
La mayoría de los agonistas de los receptores muscarina no son selectivos para los subtipos. [18]
Los receptores muscarínicos también envían señales a través de otras vías, por ejemplo, a través de la modulación de los canales de potasio por el complejo G beta-gamma . Esto permite que la muscarina module la excitabilidad celular a través del potencial de membrana .
Existe una escasez de investigaciones sobre el metabolismo de la muscarina en el cuerpo humano, lo que sugiere que este compuesto no es metabolizado por los seres humanos. Aunque se han realizado investigaciones exhaustivas en el campo del metabolismo de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa , la muscarina no es metabolizada por esta enzima, lo que explica en parte la posible toxicidad del compuesto. La muscarina es fácilmente soluble en agua. La forma más probable de que la muscarina abandone la sangre es a través de la depuración renal; finalmente, abandonará el cuerpo en la orina. [19]
Los agonistas muscarínicos se utilizan como fármacos en el tratamiento del glaucoma , el íleo posoperatorio, el megacolon congénito , la retención urinaria y la xerostomía . La muscarina está contraindicada en personas con enfermedades que las hacen susceptibles a la estimulación parasimpática, personas que tienen asma o EPOC , o personas que tienen enfermedad de úlcera péptica . Tampoco se prescribe muscarina a las personas con una obstrucción en el tracto gastrointestinal o urinario porque agravará la obstrucción, haciendo que se acumule presión que puede conducir a una perforación.
Como la muscarina actúa sobre el receptor muscarínico de acetilcolina , la mejor comparación se puede hacer con la acetilcolina, que normalmente actúa sobre este receptor. Se afirma que la muscarina pura es más potente que la acetilcolina pura en la mayoría de los casos, su acción es siempre más lenta pero más duradera que la de la acetilcolina. Una posible explicación de este comportamiento duradero podría ser que la muscarina no se hidroliza por la acetilcolinesterasa en la hendidura sináptica. [20]
La intoxicación por muscarina se caracteriza por miosis , visión borrosa, aumento de la salivación , sudoración excesiva , lagrimeo , secreciones bronquiales, broncoconstricción, bradicardia , calambres abdominales, aumento de la secreción de ácido gástrico, diarrea y poliuria . Si la muscarina llega al cerebro puede causar temblor , convulsiones e hipotermia . Los ventrículos cardíacos contienen receptores muscarínicos que median una disminución de la fuerza de las contracciones que conduce a una presión arterial más baja. Si la muscarina se administra por vía intravenosa, la muscarina puede desencadenar una insuficiencia circulatoria aguda con paro cardíaco . [1]
Los síntomas de intoxicación con setas ricas en muscarina, especialmente Inocybe , son muy típicos:
Los síntomas comienzan temprano, después de un cuarto a dos horas, con dolor de cabeza, náuseas, vómitos y constricción de la faringe . Luego aparece salivación, lagrimeo y transpiración difusa, combinada con miosis, alteración de la acomodación y reducción de la visión. El cólico gástrico y del intestino delgado produce diarrea y hay una dolorosa necesidad de orinar. La broncoconstricción produce ataques asmáticos y disnea grave , y la bradicardia combinada con marcada hipotensión y vasodilatación da lugar a un shock circulatorio . Se ha informado de la muerte después de 8 a 9 horas en aproximadamente el 5% de los casos, pero se puede evitar por completo mediante la administración rápida de fármacos anticolinérgicos IV o IM . [21]
Los antimuscarínicos como la atropina pueden utilizarse como antídoto de la muscarina. La atropina es, al igual que la muscarina, un alcaloide, pero a diferencia de esta última es un antagonista de los receptores muscarínicos, por lo que inhibe los efectos de la acetilcolina.
Los antagonistas muscarínicos dilatan la pupila y relajan el músculo ciliar, se utilizan en el tratamiento de la uveítis inflamatoria y se asocian al glaucoma. También se utilizan para tratar la incontinencia urinaria y enfermedades caracterizadas por hipermotilidad intestinal como el síndrome del intestino irritable .
Los antagonistas muscarínicos a menudo se denominan parasimpaticolíticos porque tienen el mismo efecto que los agentes que bloquean los nervios parasimpáticos posganglionares.