stringtranslate.com

Canal de potasio

Canal de potasio Kv1.2, estructura en un entorno similar a una membrana. Los límites hidrocarbonados calculados de la bicapa lipídica se indican con líneas rojas y azules.

Los canales de potasio son el tipo de canal iónico más ampliamente distribuido que se encuentra en prácticamente todos los organismos. [1] Forman poros selectivos de potasio que atraviesan las membranas celulares . Los canales de potasio se encuentran en la mayoría de los tipos de células y controlan una amplia variedad de funciones celulares. [2] [3]

Función

Los canales de potasio funcionan para conducir iones de potasio a lo largo de su gradiente electroquímico , haciéndolo tanto de forma rápida (hasta la tasa de difusión de iones K + en agua a granel) como de forma selectiva (excluyendo, sobre todo, el sodio a pesar de la diferencia de subangstroms en el radio iónico). [4] Biológicamente, estos canales actúan para establecer o restablecer el potencial de reposo en muchas células. En células excitables, como las neuronas , el contraflujo retardado de iones de potasio da forma al potencial de acción .

Al contribuir a la regulación de la duración del potencial de acción cardíaca en el músculo cardíaco , el mal funcionamiento de los canales de potasio puede causar arritmias potencialmente mortales . Los canales de potasio también pueden participar en el mantenimiento del tono vascular .

También regulan procesos celulares como la secreción de hormonas ( por ejemplo , la liberación de insulina de las células beta del páncreas ), por lo que su mal funcionamiento puede conducir a enfermedades (como la diabetes ).

Algunas toxinas, como la dendrotoxina , son potentes porque bloquean los canales de potasio. [5]

Tipos

Hay cuatro clases principales de canales de potasio:

La siguiente tabla contiene una comparación de las principales clases de canales de potasio con ejemplos representativos (para obtener una lista completa de los canales dentro de cada clase, consulte las páginas de las respectivas clases).

Para más ejemplos de moduladores farmacológicos de los canales de potasio, véase bloqueador del canal de potasio y abridor del canal de potasio .

Estructura

Vista superior de un canal de potasio con iones de potasio (púrpura) moviéndose a través del poro (en el centro). ( PDB : 1BL8 ​)

Los canales de potasio tienen una estructura tetramérica en la que cuatro subunidades proteicas idénticas se asocian para formar un complejo cuádruple simétrico ( C 4 ) dispuesto alrededor de un poro central conductor de iones (es decir, un homotetrámero). Alternativamente, cuatro subunidades proteicas relacionadas pero no idénticas pueden asociarse para formar complejos heterotetraméricos con pseudosimetría C 4 . Todas las subunidades de los canales de potasio tienen una estructura distintiva de bucle de poro que recubre la parte superior del poro y es responsable de la permeabilidad selectiva del potasio.

Existen más de 80 genes de mamíferos que codifican subunidades de canales de potasio . Sin embargo, los canales de potasio que se encuentran en las bacterias se encuentran entre los canales iónicos más estudiados, en términos de su estructura molecular. Mediante el uso de cristalografía de rayos X , [55] [56] se han obtenido conocimientos profundos sobre cómo los iones de potasio pasan a través de estos canales y por qué los iones de sodio (más pequeños) no lo hacen. [57] El Premio Nobel de Química de 2003 fue otorgado a Rod MacKinnon por su trabajo pionero en esta área. [58]

Filtro de selectividad

Estructura cristalográfica del canal de potasio bacteriano KcsA ( PDB : 1K4C ). [59] En esta figura, solo se muestran dos de las cuatro subunidades del tetrámero para mayor claridad. La proteína se muestra como un diagrama de dibujos animados verde. Además, se muestran los grupos carbonilo de la cadena principal y los átomos de la proteína de la cadena lateral de treonina (oxígeno = rojo, carbono = verde). Finalmente, los iones de potasio (que ocupan los sitios S2 y S4) y los átomos de oxígeno de las moléculas de agua (S1 y S3) se representan como esferas moradas y rojas respectivamente.

Los canales iónicos de potasio eliminan la capa de hidratación del ion cuando ingresa al filtro de selectividad. El filtro de selectividad está formado por una secuencia de cinco residuos, TVGYG, denominada secuencia característica, dentro de cada una de las cuatro subunidades. Esta secuencia característica se encuentra dentro de un bucle entre la hélice del poro y TM2/6, históricamente denominado bucle P. Esta secuencia característica está altamente conservada, con la excepción de que un residuo de valina en los canales de potasio procariotas a menudo se sustituye por un residuo de isoleucina en los canales eucariotas. Esta secuencia adopta una estructura de cadena principal única, estructuralmente análoga a un motivo estructural de proteína de nido . Los cuatro conjuntos de átomos de oxígeno carbonílico electronegativos están alineados hacia el centro del poro del filtro y forman un antiprisma cuadrado similar a una capa de solvatación de agua alrededor de cada sitio de unión de potasio. La distancia entre los oxígenos carbonílicos y los iones potasio en los sitios de unión del filtro de selectividad es la misma que entre los oxígenos del agua en la primera capa de hidratación y un ion potasio en solución acuosa, lo que proporciona una ruta energéticamente favorable para la desolvatación de los iones. Sin embargo, los iones sodio son demasiado pequeños para llenar el espacio entre los átomos de oxígeno carbonílico. Por lo tanto, es energéticamente favorable para los iones sodio permanecer unidos a las moléculas de agua en el espacio extracelular, en lugar de pasar a través del poro de iones selectivos de potasio. [60] Este ancho parece mantenerse mediante enlaces de hidrógeno y fuerzas de van der Waals dentro de una lámina de residuos de aminoácidos aromáticos que rodean el filtro de selectividad. [55] [61] El filtro de selectividad se abre hacia la solución extracelular, exponiendo cuatro oxígenos carbonílicos en un residuo de glicina (Gly79 en KcsA ). El siguiente residuo hacia el lado extracelular de la proteína es el Asp80 (KcsA) cargado negativamente. Este residuo junto con los cinco residuos del filtro forman el poro que conecta la cavidad llena de agua en el centro de la proteína con la solución extracelular. [62]

Mecanismo de selectividad

El mecanismo de selectividad del canal de potasio sigue siendo objeto de debate. Los oxígenos carbonílicos son fuertemente electronegativos y atractivos para los cationes. El filtro puede alojar iones de potasio en 4 sitios, generalmente etiquetados como S1 a S4, comenzando en el lado extracelular. Además, un ion puede unirse en la cavidad en un sitio llamado SC o uno o más iones en el lado extracelular en sitios más o menos bien definidos llamados S0 o Sext. Son posibles varias ocupaciones diferentes de estos sitios. Sin embargo, dado que las estructuras de rayos X son promedios de muchas moléculas, no es posible deducir las ocupaciones reales directamente a partir de dicha estructura. En general, existe cierta desventaja debido a la repulsión electrostática de tener dos sitios vecinos ocupados por iones. Se han realizado propuestas para el mecanismo de selectividad basadas en simulaciones de dinámica molecular , [63] modelos de juguete de unión de iones, [64] cálculos termodinámicos, [65] consideraciones topológicas, [66] [67] y diferencias estructurales [68] entre canales selectivos y no selectivos.

El mecanismo de translocación iónica en KcsA se ha estudiado ampliamente mediante cálculos teóricos y simulación. [62] [69] La predicción de un mecanismo de conducción iónica en el que los dos estados doblemente ocupados (S1, S3) y (S2, S4) desempeñan un papel esencial ha sido afirmada por ambas técnicas. Las simulaciones de dinámica molecular (MD) sugieren que los dos estados extracelulares, Sext y S0 , que reflejan los iones que entran y salen del filtro, también son actores importantes en la conducción iónica.

Región hidrofóbica

Esta región neutraliza el entorno que rodea al ion potasio, de modo que no se ve atraído por ninguna carga, lo que a su vez acelera la reacción.

Cavidad central

Un poro central, de 10 Å de ancho, se encuentra cerca del centro del canal transmembrana, donde la barrera energética es más alta para el ion que atraviesa debido a la hidrofobidad de la pared del canal. La cavidad llena de agua y el extremo C polar de las hélices del poro facilitan la barrera energética para el ion. Se cree que la repulsión por parte de múltiples iones de potasio que lo preceden ayuda al rendimiento de los iones. La presencia de la cavidad se puede entender intuitivamente como uno de los mecanismos del canal para superar la barrera dieléctrica, o la repulsión por parte de la membrana de bajo dieléctrico, al mantener el ion K + en un entorno acuoso de alto dieléctrico.

Regulación

Representación gráfica de canales de potasio abiertos y cerrados ( PDB : 1lnq​ y PDB : 1k4c ​). Se muestran dos canales bacterianos simples para comparar la estructura del canal "abierto" a la derecha con la estructura "cerrada" a la izquierda. En la parte superior se encuentra el filtro (selecciona iones de potasio) y en la parte inferior se encuentra el dominio de compuerta (controla la apertura y el cierre del canal).

El flujo de iones a través del poro del canal de potasio está regulado por dos procesos relacionados, denominados activación e inactivación. La activación es la apertura o el cierre del canal en respuesta a estímulos, mientras que la inactivación es el cese rápido de la corriente de un canal de potasio abierto y la supresión de la capacidad del canal para reanudar la conducción. Si bien ambos procesos sirven para regular la conductancia del canal, cada uno de ellos puede estar mediado por varios mecanismos.

En general, se cree que la activación de la compuerta está mediada por dominios estructurales adicionales que detectan estímulos y, a su vez, abren el poro del canal. Estos dominios incluyen los dominios RCK de los canales BK, [70] [71] [72] y los dominios de sensores de voltaje de los canales de K + activados por voltaje . Se cree que estos dominios responden a los estímulos abriendo físicamente la compuerta intracelular del dominio del poro, lo que permite que los iones de potasio atraviesen la membrana. Algunos canales tienen múltiples dominios reguladores o proteínas accesorias, que pueden actuar para modular la respuesta al estímulo. Si bien los mecanismos continúan siendo debatidos, existen estructuras conocidas de varios de estos dominios reguladores, incluidos los dominios RCK de los canales procariotas [73] [74] [75] y eucariotas [70] [71] [72] , el dominio de activación de pH de KcsA, [76] los dominios de activación de nucleótidos cíclicos, [77] y los canales de potasio activados por voltaje. [78] [79]

La inactivación de tipo N es típicamente el mecanismo de inactivación más rápido, y se denomina modelo de "bola y cadena" . [80] La inactivación de tipo N implica la interacción del extremo N del canal, o una proteína asociada, que interactúa con el dominio del poro y ocluye la vía de conducción de iones como una "bola". Alternativamente, se cree que la inactivación de tipo C ocurre dentro del propio filtro de selectividad, donde los cambios estructurales dentro del filtro lo vuelven no conductor. Hay varios modelos estructurales de filtros de canal de K + inactivados de tipo C, [81] [82] [83] aunque el mecanismo preciso sigue sin estar claro.

Farmacología

Bloqueadores

Los bloqueadores de los canales de potasio inhiben el flujo de iones de potasio a través del canal. Compiten con la unión del potasio dentro del filtro de selectividad o se unen fuera del filtro para ocluir la conducción de iones. Un ejemplo de uno de estos competidores son los iones de amonio cuaternario, que se unen en la cara extracelular [84] [85] o en la cavidad central del canal. [86] Para el bloqueo desde la cavidad central, los iones de amonio cuaternario también se conocen como bloqueadores de canales abiertos, ya que la unión requiere clásicamente la apertura previa de la compuerta citoplasmática. [87]

Los iones de bario también pueden bloquear las corrientes del canal de potasio, [88] [89] al unirse con alta afinidad dentro del filtro de selectividad. [90] [91] [92] [93] Se cree que esta unión estrecha es la base de la toxicidad del bario al inhibir la actividad del canal de potasio en las células excitables.

Los bloqueadores de los canales de potasio , como la 4-aminopiridina y la 3,4-diaminopiridina , se han investigado en el tratamiento de afecciones como la esclerosis múltiple . [49] Los efectos no deseados de los fármacos pueden provocar el síndrome de QT largo inducido por fármacos , una afección potencialmente mortal. Esto se debe con mayor frecuencia a la acción sobre el canal de potasio hERG en el corazón. En consecuencia, todos los fármacos nuevos se prueban preclínicamente para comprobar su seguridad cardíaca.

Activadores

Canal de potasio muscarínico

Nacimiento de una idea (2007) de Julian Voss-Andreae . La escultura fue encargada por Roderick MacKinnon basándose en las coordenadas atómicas de la molécula que fueron determinadas por el grupo de MacKinnon en 2001.

Algunos tipos de canales de potasio son activados por los receptores muscarínicos y estos se denominan canales muscarínicos de potasio (I KACh ). Estos canales son un heterotetrámero compuesto por dos subunidades GIRK1 y dos GIRK4 . [94] [95] Ejemplos de ello son los canales de potasio del corazón, que, cuando son activados por señales parasimpáticas a través de los receptores muscarínicos M2 , provocan una corriente de salida de potasio, que ralentiza la frecuencia cardíaca . [96] [97]

En bellas artes

Roderick MacKinnon encargó Birth of an Idea , una escultura de 1,5 m de altura basada en el canal de potasio KcsA. [98] La obra de arte contiene un objeto de alambre que representa el interior del canal con un objeto de vidrio soplado que representa la cavidad principal de la estructura del canal.

Véase también

Referencias

  1. ^ Littleton JT, Ganetzky B (abril de 2000). "Canales iónicos y organización sináptica: análisis del genoma de Drosophila". Neuron . 26 (1): 35–43. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81135-6 . PMID  10798390. S2CID  5694563.
  2. ^ Hille, Bertil (2001). "Capítulo 5: Canales de potasio y canales de cloruro". Canales iónicos de membranas excitables . Sunderland, Mass: Sinauer. págs. 131–168. ISBN 978-0-87893-321-1.
  3. ^ Jessell TM, Kandel ER , Schwartz JH (2000). "Capítulo 6: Canales iónicos". Principles of Neural Science (4.ª ed.). Nueva York: McGraw-Hill. págs. 105-124. ISBN 978-0-8385-7701-1.
  4. ^ Lim C, Dudev T (2016). "Roles and Transport of Sodium and Potassium in Plants" (Funciones y transporte del sodio y el potasio en las plantas). En Sigel A, Sigel H, Sigel RK (eds.). Los iones de metales alcalinos: su papel en la vida . Iones metálicos en las ciencias de la vida. Vol. 16. Springer. págs. 325–347. doi :10.1007/978-3-319-21756-7_9. ISBN . 978-3-319-21755-0. Número de identificación personal  26860305. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  5. ^ citado indirectamente de la referencia número 3,4,5,6 en Rehm H, Lazdunski M (julio de 1988). "Purificación y estructura de subunidades de una proteína putativa de canal de K+ identificada por sus propiedades de unión a la dendrotoxina I". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 85 (13): 4919–4923. Bibcode :1988PNAS...85.4919R. doi : 10.1073/pnas.85.13.4919 . PMC 280549 . PMID  2455300. 
  6. ^ abcdefghijklmn Rang, HP (2015). Farmacología (8 ed.). Edimburgo: Churchill Livingstone. pag. 59.ISBN​ 978-0-443-07145-4.
  7. ^ Thompson J, Begenisich T (mayo de 2000). "Interacción electrostática entre la caribdotoxina y un mutante tetramérico de los canales Shaker K(+)". Biophysical Journal . 78 (5): 2382–2391. Bibcode :2000BpJ....78.2382T. doi :10.1016/S0006-3495(00)76782-8. PMC 1300827 . PMID  10777734. 
  8. ^ Naranjo D, Miller C (enero de 1996). "Un par de residuos que interactúan fuertemente en la superficie de contacto de la caribdotoxina y un canal Shaker K+". Neuron . 16 (1): 123–130. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80029-X . PMID  8562075. S2CID  16794677.
  9. ^ Yu M, Liu SL, Sun PB, Pan H, Tian CL, Zhang LH (enero de 2016). "Toxinas peptídicas y bloqueadores de moléculas pequeñas de los canales BK". Acta Pharmacologica Sinica . 37 (1): 56–66. doi :10.1038/aps.2015.139. PMC 4722972 . PMID  26725735. 
  10. ^ Candia S, Garcia ML, Latorre R (agosto de 1992). "Modo de acción de la iberiotoxina, un potente bloqueador del canal de K+ activado por Ca(2+) de gran conductancia". Revista Biofísica . 63 (2): 583–590. Bibcode :1992BpJ....63..583C. doi :10.1016/S0006-3495(92)81630-2. PMC 1262182 . PMID  1384740. 
  11. ^ Stocker M, Krause M, Pedarzani P (abril de 1999). "Una corriente de K+ activada por Ca2+ sensible a la apamina en neuronas piramidales del hipocampo". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 96 (8): 4662–4667. Bibcode :1999PNAS...96.4662S. doi : 10.1073/pnas.96.8.4662 . PMC 16389 . PMID  10200319. 
  12. ^ McLeod JF, Leempoels JM, Peng SX, Dax SL, Myers LJ, Golder FJ (noviembre de 2014). "GAL-021, un nuevo bloqueador intravenoso del canal BKCa, es bien tolerado y estimula la ventilación en voluntarios sanos". British Journal of Anaesthesia . 113 (5): 875–883. doi : 10.1093/bja/aeu182 . PMID  24989775.
  13. ^ Dopico AM, Bukiya AN, Kuntamallappanavar G, Liu J (2016). "Modulación de los canales BK por etanol". Revista internacional de neurobiología . 128 : 239–279. doi :10.1016/bs.irn.2016.03.019. ISBN 9780128036198. PMC  5257281 . PMID  27238266.
  14. ^ ab Patnaik, Pradyot (2003). Manual de productos químicos inorgánicos. McGraw-Hill. págs. 77-78. ISBN 978-0-07-049439-8.
  15. ^ Sackin H, Syn S, Palmer LG, Choe H, Walters DE (febrero de 2001). "Regulación de ROMK por cationes extracelulares". Biophysical Journal . 80 (2): 683–697. Bibcode :2001BpJ....80..683S. doi :10.1016/S0006-3495(01)76048-1. PMC 1301267 . PMID  11159436. 
  16. ^ Dhamoon AS, Jalife J (marzo de 2005). "La corriente rectificadora de entrada (IK1) controla la excitabilidad cardíaca y está implicada en la arritmogénesis". Heart Rhythm . 2 (3): 316–324. doi :10.1016/j.hrthm.2004.11.012. PMID  15851327.
  17. ^ abcdef Swale DR, Kharade SV, Denton JS (abril de 2014). "Farmacología del canal de potasio rectificador de entrada renal y cardíaca: herramientas emergentes para la fisiología y la terapéutica integradoras". Current Opinion in Pharmacology . 15 : 7–15. doi :10.1016/j.coph.2013.11.002. PMC 4097192 . PMID  24721648. 
  18. ^ Xynogalos P, Seyler C, Scherer D, Koepple C, Scholz EP, Thomas D, et al. (diciembre de 2014). "El fármaco antiarrítmico de clase III dronedarona inhibe los canales Kir2.1 rectificadores internos del corazón mediante la unión al residuo E224". Archivos de farmacología de Naunyn-Schmiedeberg . 387 (12): 1153–1161. doi :10.1007/s00210-014-1045-6. PMID  25182566. S2CID  10575229.
  19. ^ Koepple C, Scherer D, Seyler C, Scholz E, Thomas D, Katus HA, Zitron E (mayo de 2017). "Mecanismo dual para la inhibición de los canales Kir2.x rectificadores internos por quinidina que implica el bloqueo directo de los poros y la interferencia de PIP2". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 361 (2): 209–218. doi : 10.1124/jpet.116.238287 . PMID  28188270. S2CID  206502631.
  20. ^ Caballero R, Dolz-Gaitón P, Gómez R, Amorós I, Barana A, González de la Fuente M, et al. (Agosto 2010). "La flecainida aumenta las corrientes Kir2.1 al interactuar con la cisteína 311, disminuyendo la rectificación inducida por poliamina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (35): 15631–15636. Bibcode :2010PNAS..10715631C. doi : 10.1073/pnas.1004021107 . PMC 2932566 . PMID  20713726. 
  21. ^ Kobayashi T, Washiyama K, Ikeda K (marzo de 2006). "Inhibición de los canales de K+ rectificadores internos activados por proteína G mediante ifenprodil". Neuropsicofarmacología . 31 (3): 516–524. doi : 10.1038/sj.npp.1300844 . PMID  16123769.
  22. ^ Soeda F, Fujieda Y, Kinoshita M, Shirasaki T, Takahama K (mayo de 2016). "Los antitusivos no narcóticos de acción central previenen la hiperactividad en ratones: participación de los canales GIRK". Farmacología, bioquímica y comportamiento . 144 : 26–32. doi :10.1016/j.pbb.2016.02.006. PMID  26892760. S2CID  30118634.
  23. ^ Yamamoto G, Soeda F, Shirasaki T, Takahama K (abril de 2011). "[¿Es el canal GIRK un posible objetivo en el desarrollo de un nuevo fármaco terapéutico para las alteraciones urinarias?]". Yakugaku Zasshi . 131 (4): 523–532. doi : 10.1248/yakushi.131.523 . PMID  21467791.
  24. ^ Kawaura K, Honda S, Soeda F, Shirasaki T, Takahama K (mayo de 2010). "[Nueva acción antidepresiva de fármacos que poseen una acción bloqueadora del canal GIRK en ratas]". Yakugaku Zasshi . 130 (5): 699–705. doi : 10.1248/yakushi.130.699 . PMID  20460867.
  25. ^ Jin W, Lu Z (septiembre de 1998). "Un nuevo inhibidor de alta afinidad para los canales de K+ rectificadores de entrada". Biochemistry . 37 (38): 13291–13299. doi :10.1021/bi981178p. PMID  9748337.
  26. ^ Kawaura K, Ogata Y, Inoue M, Honda S, Soeda F, Shirasaki T, Takahama K (diciembre de 2009). "El antitusivo no narcótico de acción central tipepidina produce un efecto similar al de los antidepresivos en la prueba de natación forzada en ratas" (PDF) . Behavioural Brain Research . 205 (1): 315–318. doi :10.1016/j.bbr.2009.07.004. PMID  19616036. S2CID  29236491.
  27. ^ Kaufmann K, Romaine I, Days E, Pascual C, Malik A, Yang L, et al. (septiembre de 2013). "ML297 (VU0456810), el primer activador potente y selectivo del canal de potasio GIRK, muestra propiedades antiepilépticas en ratones". ACS Chemical Neuroscience . 4 (9): 1278–1286. doi :10.1021/cn400062a. PMC 3778424 . PMID  23730969. 
  28. ^ Serrano-Martín X, Payares G, Mendoza-León A (diciembre de 2006). "La glibenclamida, un bloqueador de los canales de K+(ATP), muestra actividad antileishmanial en la leishmaniasis cutánea murina experimental". Agentes antimicrobianos y quimioterapia . 50 (12): 4214–4216. doi :10.1128/AAC.00617-06. PMC 1693980 . PMID  17015627. 
  29. ^ Lawrence CL, Proks P, Rodrigo GC, Jones P, Hayabuchi Y, Standen NB, Ashcroft FM (agosto de 2001). "La gliclazida produce un bloqueo de alta afinidad de los canales KATP en células beta pancreáticas aisladas de ratón, pero no en células musculares lisas arteriales o cardíacas de rata". Diabetologia . 44 (8): 1019–1025. doi : 10.1007/s001250100595 . PMID  11484080.
  30. ^ abcdef Enyedi P, Czirják G (abril de 2010). "Antecedentes moleculares de las corrientes de K+ de fuga: canales de potasio de dominio de dos poros". Physiological Reviews . 90 (2): 559–605. doi :10.1152/physrev.00029.2009. PMID  20393194. S2CID  9358238.
  31. ^ abcdef Lotshaw DP (2007). "Características biofísicas, farmacológicas y funcionales de los canales de K+ de dominio de dos poros de mamíferos clonados y nativos". Bioquímica celular y biofísica . 47 (2): 209–256. doi :10.1007/s12013-007-0007-8. PMID  17652773. S2CID  12759521.
  32. ^ Fink M, Lesage F, Duprat F, Heurteaux C, Reyes R, Fosset M, Lazdunski M (junio de 1998). "Un canal de K+ neuronal de dos dominios P ​​estimulado por ácido araquidónico y ácidos grasos poliinsaturados". The EMBO Journal . 17 (12): 3297–3308. doi :10.1093/emboj/17.12.3297. PMC 1170668 . PMID  9628867. 
  33. ^ Goldstein SA, Bockenhauer D, O'Kelly I, Zilberberg N (marzo de 2001). "Canales de fuga de potasio y la familia KCNK de subunidades de dos dominios P". Nature Reviews. Neuroscience . 2 (3): 175–184. doi :10.1038/35058574. PMID  11256078. S2CID  9682396.
  34. ^ Sano Y, Inamura K, Miyake A, Mochizuki S, Kitada C, Yokoi H, et al. (julio de 2003). "Un nuevo canal de K+ de dominio de dos poros, TRESK, se localiza en la médula espinal". The Journal of Biological Chemistry . 278 (30): 27406–27412. doi : 10.1074/jbc.M206810200 . PMID  12754259.
  35. ^ Czirják G, Tóth ZE, Enyedi P (abril de 2004). "El canal de K+ de dominio de dos poros, TRESK, es activado por la señal de calcio citoplasmático a través de la calcineurina". The Journal of Biological Chemistry . 279 (18): 18550–18558. doi : 10.1074/jbc.M312229200 . PMID  14981085.
  36. ^ Kindler CH, Yost CS, Gray AT (abril de 1999). "Inhibición de los canales de potasio basales con dos dominios de poro en tándem por anestésicos locales". Anestesiología . 90 (4): 1092–1102. doi : 10.1097/00000542-199904000-00024 . PMID  10201682.
  37. ^ abc Meadows HJ, Randall AD (marzo de 2001). "Caracterización funcional de TASK-3 humano, un canal de potasio de dominio de dos poros sensible al ácido". Neurofarmacología . 40 (4): 551–559. doi :10.1016/S0028-3908(00)00189-1. PMID  11249964. S2CID  20181576.
  38. ^ Kindler CH, Paul M, Zou H, Liu C, Winegar BD, Gray AT, Yost CS (julio de 2003). "Los anestésicos locales de tipo amida inhiben de forma potente el canal de potasio de fondo TASK-2 (KCNK5) del dominio de poro en tándem humano". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 306 (1): 84–92. doi :10.1124/jpet.103.049809. PMID  12660311. S2CID  1621972.
  39. ^ Punke MA, Licher T, Pongs O, Friederich P (junio de 2003). "Inhibición de los canales humanos TREK-1 por bupivacaína". Anestesia y analgesia . 96 (6): 1665–1673. doi : 10.1213/01.ANE.0000062524.90936.1F . PMID  12760993. S2CID  39630495.
  40. ^ Lesage F, Guillemare E, Fink M, Duprat F, Lazdunski M, Romey G, Barhanin J (marzo de 1996). "TWIK-1, un canal de K+ rectificador débilmente interno omnipresente en humanos con una estructura novedosa". The EMBO Journal . 15 (5): 1004–1011. doi :10.1002/j.1460-2075.1996.tb00437.x. PMC 449995 . PMID  8605869. 
  41. ^ Duprat F, Lesage F, Fink M, Reyes R, Heurteaux C, Lazdunski M (septiembre de 1997). "TASK, un canal de K+ de fondo humano para detectar variaciones de pH externas cercanas al pH fisiológico". The EMBO Journal . 16 (17): 5464–5471. doi :10.1093/emboj/16.17.5464. PMC 1170177 . PMID  9312005. 
  42. ^ Reyes R, Duprat F, Lesage F, Fink M, Salinas M, Farman N, Lazdunski M (noviembre de 1998). "Clonación y expresión de un nuevo canal de K+ de dos poros sensibles al pH del riñón humano". The Journal of Biological Chemistry . 273 (47): 30863–30869. doi : 10.1074/jbc.273.47.30863 . PMID  9812978.
  43. ^ Meadows HJ, Benham CD, Cairns W, Gloger I, Jennings C, Medhurst AD, et al. (abril de 2000). "Clonación, localización y expresión funcional del ortólogo humano del canal de potasio TREK-1". Pflügers Archiv . 439 (6): 714–722. doi :10.1007/s004240050997. PMID  10784345.
  44. ^ "UniProtKB - Q9NPC2 (KCNK9_HUMAN)". Uniprot . Consultado el 29 de mayo de 2019 .
  45. ^ ab Kennard LE, Chumbley JR, Ranatunga KM, Armstrong SJ, Veale EL, Mathie A (marzo de 2005). "Inhibición del canal de potasio de dominio de dos poros humano, TREK-1, por fluoxetina y su metabolito norfluoxetina". British Journal of Pharmacology . 144 (6): 821–829. doi :10.1038/sj.bjp.0706068. PMC 1576064 . PMID  15685212. 
  46. ^ Patel AJ, Honoré E, Lesage F, Fink M, Romey G, Lazdunski M (mayo de 1999). "Los anestésicos inhalatorios activan canales de K+ de fondo de dos dominios de poro". Nature Neuroscience . 2 (5): 422–426. doi :10.1038/8084. PMID  10321245. S2CID  23092576.
  47. ^ Gray AT, Zhao BB, Kindler CH, Winegar BD, Mazurek MJ, Xu J, et al. (junio de 2000). "Los anestésicos volátiles activan el canal de K+ basal del dominio de poro en tándem humano KCNK5". Anestesiología . 92 (6): 1722–1730. doi :10.1097/00000542-200006000-00032. PMID  10839924. S2CID  45487917.
  48. ^ Kirsch GE, Narahashi T (junio de 1978). "3,4-diaminopiridina. Un nuevo y potente bloqueador de los canales de potasio". Biophysical Journal . 22 (3): 507–512. Bibcode :1978BpJ....22..507K. doi :10.1016/s0006-3495(78)85503-9. PMC 1473482 . PMID  667299. 
  49. ^ ab Judge SI, Bever CT (julio de 2006). "Bloqueadores de los canales de potasio en la esclerosis múltiple: canales neuronales Kv y efectos del tratamiento sintomático". Farmacología y terapéutica . 111 (1): 224–259. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.10.006. PMID  16472864.
  50. ^ Tiku PE, Nowell PT (diciembre de 1991). "Inhibición selectiva de la estimulación de K(+) de la Na,K-ATPasa por bretilio". British Journal of Pharmacology . 104 (4): 895–900. doi :10.1111/j.1476-5381.1991.tb12523.x. PMC 1908819 . PMID  1667290. 
  51. ^ Hille B (mayo de 1967). "La inhibición selectiva de las corrientes de potasio retardadas en el nervio por el ion tetraetilamonio". The Journal of General Physiology . 50 (5): 1287–1302. doi :10.1085/jgp.50.5.1287. PMC 2225709 . PMID  6033586. 
  52. ^ Armstrong CM (octubre de 1971). "Interacción de los derivados del ion tetraetilamonio con los canales de potasio de los axones gigantes". The Journal of General Physiology . 58 (4): 413–437. doi :10.1085/jgp.58.4.413. PMC 2226036 . PMID  5112659. 
  53. ^ "Amiodarona". Drugbank . Consultado el 28 de mayo de 2019 .
  54. ^ Rogawski MA, Bazil CW (julio de 2008). "Nuevos objetivos moleculares para fármacos antiepilépticos: canales de potasio alfa(2)delta, SV2A y K(v)7/KCNQ/M". Current Neurology and Neuroscience Reports . 8 (4): 345–352. doi :10.1007/s11910-008-0053-7. PMC 2587091 . PMID  18590620. 
  55. ^ ab Doyle DA, Morais Cabral J, Pfuetzner RA, Kuo A, Gulbis JM, Cohen SL, et al. (abril de 1998). "La estructura del canal de potasio: base molecular de la conducción y selectividad de K+". Science . 280 (5360): 69–77. Bibcode :1998Sci...280...69D. doi :10.1126/science.280.5360.69. PMID  9525859.
  56. ^ MacKinnon R, Cohen SL, Kuo A, Lee A, Chait BT (abril de 1998). "Conservación estructural en canales de potasio procariotas y eucariotas". Science . 280 (5360): 106–109. Bibcode :1998Sci...280..106M. doi :10.1126/science.280.5360.106. PMID  9525854. S2CID  33907550.
  57. ^ Armstrong C (abril de 1998). "La visión del poro". Science . 280 (5360): 56–57. doi :10.1126/science.280.5360.56. PMID  9556453. S2CID  35339674.
  58. ^ "El Premio Nobel de Química 2003". The Nobel Foundation . Consultado el 16 de noviembre de 2007 .
  59. ^ Zhou Y, Morais-Cabral JH, Kaufman A, MacKinnon R (noviembre de 2001). "Química de la coordinación e hidratación iónica revelada por un complejo Fab de canal de K+ con una resolución de 2,0 A". Nature . 414 (6859): 43–48. Bibcode :2001Natur.414...43Z. doi :10.1038/35102009. PMID  11689936. S2CID  205022645.
  60. ^ Lodish H, Berk A, Kaiser C, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, et al. (2016). Biología celular molecular (8.ª ed.). Nueva York, NY: WH Freeman and Company. pág. 499. ISBN 978-1-4641-8339-3.
  61. ^ Sauer DB, Zeng W, Raghunathan S, Jiang Y (octubre de 2011). "Interacciones proteicas fundamentales para estabilizar el filtro de selectividad del canal de K+ en una configuración de cuatro sitios para la permeación selectiva de K+". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (40): 16634–16639. Bibcode :2011PNAS..10816634S. doi : 10.1073/pnas.1111688108 . PMC 3189067 . PMID  21933962. 
  62. ^ ab Hellgren M, Sandberg L, Edholm O (marzo de 2006). "Una comparación entre dos canales de potasio procariotas (KirBac1.1 y KcsA) en un estudio de simulación de dinámica molecular (MD)". Química biofísica . 120 (1): 1–9. doi :10.1016/j.bpc.2005.10.002. PMID  16253415.
  63. ^ Noskov SY, Roux B (febrero de 2007). "Importancia de la hidratación y la dinámica en la selectividad de los canales KcsA y NaK". The Journal of General Physiology . 129 (2): 135–143. doi :10.1085/jgp.200609633. PMC 2154357 . PMID  17227917. 
  64. ^ Noskov SY, Bernèche S, Roux B (octubre de 2004). "Control de la selectividad iónica en los canales de potasio mediante propiedades electrostáticas y dinámicas de los ligandos carbonílicos". Nature . 431 (7010): 830–834. Bibcode :2004Natur.431..830N. doi :10.1038/nature02943. PMID  15483608. S2CID  4414885.
  65. ^ Varma S, Rempe SB (agosto de 2007). "Ajuste de arquitecturas de coordinación iónica para permitir la partición selectiva". Biophysical Journal . 93 (4): 1093–1099. arXiv : physics/0608180 . Bibcode :2007BpJ....93.1093V. doi :10.1529/biophysj.107.107482. PMC 1929028 . PMID  17513348. 
  66. ^ Thomas M, Jayatilaka D, Corry B (octubre de 2007). "El papel predominante del número de coordinación en la selectividad del canal de potasio". Biophysical Journal . 93 (8): 2635–2643. Bibcode :2007BpJ....93.2635T. doi :10.1529/biophysj.107.108167. PMC 1989715 . PMID  17573427. 
  67. ^ Bostick DL, Brooks CL (mayo de 2007). "La selectividad en los canales de K+ se debe al control topológico del estado coordinado del ion permeable". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (22): 9260–9265. Bibcode :2007PNAS..104.9260B. doi : 10.1073/pnas.0700554104 . PMC 1890482 . PMID  17519335. 
  68. ^ Derebe MG, Sauer DB, Zeng W, Alam A, Shi N, Jiang Y (enero de 2011). "Ajuste de la selectividad iónica de los canales de cationes tetraméricos modificando el número de sitios de unión iónica". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (2): 598–602. Bibcode :2011PNAS..108..598D. doi : 10.1073/pnas.1013636108 . PMC 3021048 . PMID  21187421. 
  69. ^ Morais-Cabral JH, Zhou Y, MacKinnon R (noviembre de 2001). "Optimización energética de la tasa de conducción iónica mediante el filtro de selectividad K+". Nature . 414 (6859): 37–42. Bibcode :2001Natur.414...37M. doi :10.1038/35102000. PMID  11689935. S2CID  4429890.
  70. ^ ab Yuan P, Leonetti MD, Pico AR, Hsiung Y, MacKinnon R (julio de 2010). "Estructura del aparato de activación de Ca2+ del canal BK humano a una resolución de 3,0 A". Science . 329 (5988): 182–186. Bibcode :2010Sci...329..182Y. doi :10.1126/science.1190414. PMC 3022345 . PMID  20508092. 
  71. ^ ab Wu Y, Yang Y, Ye S, Jiang Y (julio de 2010). "Estructura del anillo de compuerta del canal de K(+) controlado por Ca(2+) de gran conductancia humano". Nature . 466 (7304): 393–397. Bibcode :2010Natur.466..393W. doi :10.1038/nature09252. PMC 2910425 . PMID  20574420. 
  72. ^ ab Jiang Y, Pico A, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (marzo de 2001). "Estructura del dominio RCK del canal K+ de E. coli y demostración de su presencia en el canal BK humano". Neuron . 29 (3): 593–601. doi : 10.1016/S0896-6273(01)00236-7 . PMID  11301020. S2CID  17880955.
  73. ^ Jiang Y, Lee A, Chen J, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (mayo de 2002). "Estructura cristalina y mecanismo de un canal de potasio controlado por calcio". Nature . 417 (6888): 515–522. Bibcode :2002Natur.417..515J. doi :10.1038/417515a. PMID  12037559. S2CID  205029269.
  74. ^ Kong C, Zeng W, Ye S, Chen L, Sauer DB, Lam Y, et al. (diciembre de 2012). "Distintos mecanismos de activación revelados por las estructuras de un canal de K(+) activado por múltiples ligandos". eLife . 1 : e00184. doi : 10.7554/eLife.00184 . PMC 3510474 . PMID  23240087. 
  75. ^ Cao Y, Jin X, Huang H, Derebe MG, Levin EJ, Kabaleeswaran V, et al. (Marzo de 2011). "Estructura cristalina de un transportador de iones de potasio, TrkH". Naturaleza . 471 (7338): 336–340. Código Bib :2011Natur.471..336C. doi : 10.1038/naturaleza09731. PMC 3077569 . PMID  21317882. 
  76. ^ Uysal S, Cuello LG, Cortes DM, Koide S, Kossiakoff AA, Perozo E (julio de 2011). "Mecanismo de activación del canal de K+ KcsA de longitud completa". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (29): 11896–11899. Bibcode :2011PNAS..10811896U. doi : 10.1073/pnas.1105112108 . PMC 3141920 . PMID  21730186. 
  77. ^ Clayton GM, Silverman WR, Heginbotham L, Morais-Cabral JH (noviembre de 2004). "Base estructural de la activación del ligando en un canal de potasio regulado por nucleótidos cíclicos". Cell . 119 (5): 615–627. doi : 10.1016/j.cell.2004.10.030 . PMID  15550244. S2CID  14149494.
  78. ^ Jiang Y, Lee A, Chen J, Ruta V, Cadene M, Chait BT, MacKinnon R (mayo de 2003). "Estructura de rayos X de un canal de K+ dependiente del voltaje". Nature . 423 (6935): 33–41. Bibcode :2003Natur.423...33J. doi :10.1038/nature01580. PMID  12721618. S2CID  4347957.
  79. ^ Long SB, Campbell EB, Mackinnon R (agosto de 2005). "Estructura cristalina de un canal de K+ de la familia Shaker dependiente del voltaje en mamíferos". Science . 309 (5736): 897–903. Bibcode :2005Sci...309..897L. doi : 10.1126/science.1116269 . PMID  16002581. S2CID  6072007.
  80. ^ Antz C, Fakler B (agosto de 1998). "Inactivación rápida de canales de K(+) dependientes del voltaje: de la caricatura a la estructura". Noticias en ciencias fisiológicas . 13 (4): 177–182. doi :10.1152/physiologyonline.1998.13.4.177. PMID  11390785. S2CID  38134756.
  81. ^ Cheng WW, McCoy JG, Thompson AN, Nichols CG , Nimigean CM (marzo de 2011). "Mecanismo de acoplamiento de selectividad-inactivación en los canales de potasio KcsA". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (13): 5272–5277. Bibcode :2011PNAS..108.5272C. doi : 10.1073/pnas.1014186108 . PMC 3069191 . PMID  21402935. 
  82. ^ Cuello LG, Jogini V, Cortes DM, Perozo E (julio de 2010). "Mecanismo estructural de la inactivación de tipo C en canales de K(+)". Nature . 466 (7303): 203–208. Bibcode :2010Natur.466..203C. doi :10.1038/nature09153. PMC 3033749 . PMID  20613835. 
  83. ^ Cuello LG, Jogini V, Cortes DM, Pan AC, Gagnon DG, Dalmas O, et al. (julio de 2010). "Base estructural para el acoplamiento entre las puertas de activación e inactivación en los canales de K(+)". Nature . 466 (7303): 272–275. Bibcode :2010Natur.466..272C. doi :10.1038/nature09136. PMC 3033755 . PMID  20613845. 
  84. ^ Luzhkov VB, Aqvist J (febrero de 2005). "Iones y bloqueadores en los canales de potasio: perspectivas a partir de simulaciones de energía libre". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Proteínas y proteómica . 1747 (1): 109–120. doi :10.1016/j.bbapap.2004.10.006. PMID  15680245.
  85. ^ Luzhkov VB, Osterberg F, Aqvist J (noviembre de 2003). "Relación estructura-actividad para el bloqueo extracelular de los canales de K+ por iones de tetraalquilamonio". FEBS Letters . 554 (1–2): 159–164. Bibcode :2003FEBSL.554..159L. doi : 10.1016/S0014-5793(03)01117-7 . PMID  14596932. S2CID  32031835.
  86. ^ Posson DJ, McCoy JG, Nimigean CM (febrero de 2013). "La compuerta dependiente del voltaje en los canales de potasio MthK se encuentra en el filtro de selectividad". Nature Structural & Molecular Biology . 20 (2): 159–166. doi :10.1038/nsmb.2473. PMC 3565016 . PMID  23262489. 
  87. ^ Choi KL, Mossman C, Aubé J, Yellen G (marzo de 1993). "El sitio del receptor de amonio cuaternario interno de los canales de potasio de Shaker". Neuron . 10 (3): 533–541. doi :10.1016/0896-6273(93)90340-w. PMID  8461140. S2CID  33361945.
  88. ^ Piasta KN, Theobald DL, Miller C (octubre de 2011). "Bloqueo selectivo de potasio de la permeación de bario a través de canales KcsA individuales". The Journal of General Physiology . 138 (4): 421–436. doi :10.1085/jgp.201110684. PMC 3182450 . PMID  21911483. 
  89. ^ Neyton J, Miller C (noviembre de 1988). "El potasio bloquea la permeación del bario a través de un canal de potasio activado por calcio". The Journal of General Physiology . 92 (5): 549–567. doi :10.1085/jgp.92.5.549. PMC 2228918 . PMID  3235973. 
  90. ^ Lockless SW, Zhou M, MacKinnon R (mayo de 2007). "Propiedades estructurales y termodinámicas de la unión selectiva de iones en un canal de K+". PLOS Biology . 5 (5): e121. doi : 10.1371/journal.pbio.0050121 . PMC 1858713 . PMID  17472437. 
  91. ^ Jiang Y, MacKinnon R (marzo de 2000). "El sitio de bario en un canal de potasio mediante cristalografía de rayos X". The Journal of General Physiology . 115 (3): 269–272. doi :10.1085/jgp.115.3.269. PMC 2217209 . PMID  10694255. 
  92. ^ Lam YL, Zeng W, Sauer DB, Jiang Y (agosto de 2014). "El filtro de canal de potasio conservado puede tener perfiles de unión de iones distintos: análisis estructural de la unión de rubidio, cesio y bario en NaK2K". The Journal of General Physiology . 144 (2): 181–192. doi :10.1085/jgp.201411191. PMC 4113894 . PMID  25024267. 
  93. ^ Guo R, Zeng W, Cui H, Chen L, Ye S (agosto de 2014). "Interacciones iónicas de bloqueos Ba2+ en el canal MthK K+". The Journal of General Physiology . 144 (2): 193–200. doi :10.1085/jgp.201411192. PMC 4113901 . PMID  25024268. 
  94. ^ Krapivinsky G, Gordon EA, Wickman K, Velimirović B, Krapivinsky L, Clapham DE (marzo de 1995). "El canal de K+ auricular regulado por proteína G IKACh es un heteromultímero de dos proteínas del canal de K(+) rectificadoras internas". Nature . 374 (6518): 135–141. Bibcode :1995Natur.374..135K. doi :10.1038/374135a0. PMID  7877685. S2CID  4334467.
  95. ^ Corey S, Krapivinsky G, Krapivinsky L, Clapham DE (febrero de 1998). "Número y estequiometría de subunidades en el canal de K+ dependiente de la proteína G atrial nativo, IKACh". The Journal of Biological Chemistry . 273 (9): 5271–5278. doi : 10.1074/jbc.273.9.5271 . PMID  9478984.
  96. ^ Kunkel MT, Peralta EG (noviembre de 1995). "Identificación de dominios que confieren regulación de proteína G a los canales de potasio rectificadores de entrada". Cell . 83 (3): 443–449. doi : 10.1016/0092-8674(95)90122-1 . PMID  8521474. S2CID  14720432.
  97. ^ Wickman K, Krapivinsky G, Corey S, Kennedy M, Nemec J, Medina I, Clapham DE (abril de 1999). "Estructura, activación de la proteína G y relevancia funcional del canal de K+ dependiente de la proteína G cardíaca, IKACh". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 868 (1): 386–398. Código Bibliográfico :1999NYASA.868..386W. doi :10.1111/j.1749-6632.1999.tb11300.x. PMID  10414308. S2CID  25949938. Archivado desde el original el 29 de enero de 2006.
  98. ^ Ball P (marzo de 2008). «El crisol: el arte inspirado en la ciencia debería ser más que una imagen bonita». Chemistry World . 5 (3): 42–43 . Consultado el 12 de enero de 2009 .

Enlaces externos