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Ketanserina

La ketanserina , que se comercializa bajo la marca Sufrexal , es un agente antihipertensivo que se utiliza para tratar la hipertensión arterial y los trastornos vasoespásticos . [5] [6] [3] También se utiliza en la investigación científica como agente antiserotoninérgico en el estudio del sistema de la serotonina ; específicamente, la familia de receptores 5-HT 2 . [7] El fármaco se toma por vía oral . [6] [3]

Los efectos secundarios de la ketanserina incluyen mareos , cansancio , edema , sequedad de boca , aumento de peso y prolongación del intervalo QT . [6] La ketanserina actúa como un antagonista selectivo de los receptores de serotonina 5-HT 2A , α 1 -adrenérgicos y de histamina H 1. [6] [8] [9] También muestra una menor afinidad por varios otros objetivos . [9]

La ketanserina fue descubierta en Janssen Pharmaceutica en 1980. [10] [11] Fue el primer antagonista del receptor de serotonina 5-HT 2A que se descubrió que mostró selectividad sobre otros receptores de serotonina. [9] El fármaco no está disponible en los Estados Unidos [1] y prácticamente ya no se comercializa en el resto del mundo. [12] [13]

Usos

Usos médicos

La ketanserina está clasificada como un antihipertensivo por la Organización Mundial de la Salud [14] y el Instituto Nacional de Salud . [15]

Se ha utilizado para revertir la hipertensión pulmonar causada por protamina (que a su vez se administró para revertir los efectos de la sobredosis de heparina ). [16]

La reducción de la hipertensión no está asociada con taquicardia refleja. [17]

Se ha utilizado en cirugía cardíaca. [18]

Una revisión Cochrane de 2000 concluyó que, en comparación con el placebo, la ketanserina no proporcionó un alivio significativo a las personas que sufrían ataques del fenómeno de Raynaud en el contexto de una esclerosis sistémica progresiva (un trastorno autoinmunitario). Si bien la frecuencia de los ataques no se vio afectada por la ketanserina, hubo una reducción en la duración de los ataques individuales. Sin embargo, debido a la importante carga de efectos adversos, los autores concluyeron que la utilidad de la ketanserina para esta indicación probablemente no sea beneficiosa. [19]

La ketanserina es un antagonista selectivo del receptor 5-HT 2A que inicialmente se desarrolló como medicamento antihipertensivo. Sin embargo, ahora el medicamento está disponible como una formulación de gel tópico para el tratamiento de heridas, quemaduras, úlceras y fisuras anales. Su acción se produce mediante la aceleración de la epitelización.

Usos de la investigación

La ketanserina marcada radiactivamente con tritio ( 3H ) se utiliza como radioligando para los receptores de serotonina 5-HT 2 , por ejemplo, en ensayos de unión a receptores y autorradiografía . [20] Este radiomarcado ha permitido el estudio de la distribución del receptor de serotonina 5-HT 2A en el cerebro humano . [21]

Un estudio de autorradiografía del cerebelo humano ha descubierto una unión creciente de 3 H-ketanserina con la edad (desde menos de 50 femtomoles por miligramo de tejido alrededor de los 30 años de edad hasta más de 100 por encima de los 75 años). [22] El mismo equipo de investigación no encontró una correlación significativa con la edad en su estudio de unión del homogeneizado .

La ketanserina también se ha utilizado con NNC112 marcado radiactivamente con carbono ( 11C ) para obtener imágenes de los receptores D1 corticales sin contaminación por los receptores 5-HT2 . [ 23]

La creciente investigación sobre el uso de psicodélicos como antidepresivos ha visto que la ketanserina se utiliza tanto para bloquear la experiencia alucinógena como para desentrañar los efectos cognitivos específicos de la activación de 5-HT 2A . [24] Se ha descubierto que la ketanserina bloquea los efectos psicodélicos de la psilocibina , [25] la dietilamida del ácido lisérgico (LSD), [26] [27] la mescalina , [28] y la ayahuasca ( dimetiltriptamina ) [29] en estudios clínicos. [24] [30]

Farmacología

Farmacodinamia

La ketanserina es un antagonista no selectivo de alta afinidad de los receptores 5-HT 2 en roedores, [31] [35] [33] Además de los receptores 5-HT 2 , la ketanserina también es un antagonista de alta afinidad para el receptor H 1 . [36] También se ha descubierto que bloquea el transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2). [37] [38]

Se ha estudiado la ocupación del receptor de serotonina 5-HT 2A por ketanserina en humanos. [39]

Farmacocinética

La biodisponibilidad de la ketanserina es del 50%. [1] [2] La unión de la ketanserina a las proteínas plasmáticas es del 95,0% y se une principalmente a la albúmina . [2] La vida media de eliminación de la ketanserina es de 10 a 29  horas. [4] [1]

Química

Síntesis

Patentes de Thieme: [40] [41] Sino: [42] Revisado: [43] Análogos [44]

Como material de partida se puede utilizar 3-(2-cloroetil)quinazolina-2,4(1H,3H)-diona [5081-87-8] ( 1a ), o alternativamente 2,3-dihidro-[1,3]oxazolo[2,3-b]quinazolin-5-ona [52727-44-3] ( 1b ). La unión de la cadena lateral a 4-(4-fluorobenzoil)piperidina [56346-57-7] ( 2 ) completa la síntesis de ketanserina ( 3 ).

Sociedad y cultura

Nombres

Ketanserin es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional, USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos, PROHIBICIÓNDescripción emergente Nombre aprobado en Gran Bretaña. [12] También se conoce por su nombre comercial principal Sufrexal y por sus antiguos nombres de código de desarrollo R-41468 , KJK-945 y R-49945 . [12]

Véase también

Referencias

  1. ^ abcde Wolverton SE (8 de marzo de 2007). Terapia farmacológica dermatológica integral (2.ª edición). Elsevier Health Sciences. ISBN 978-1-4377-2070-9.
  2. ^ abcde Hideya Saitō, Masaru Minami, eds. (1992). Medicamentos antihipertensivos en la actualidad. VSP. págs. 191–. ISBN 978-90-6764-140-1.OCLC 231351327  .
  3. ^ abcdef Persson B, Heykants J, Hedner T (abril de 1991). "Farmacocinética clínica de la ketanserina". Clin Pharmacokinet . 20 (4): 263–279. doi :10.2165/00003088-199120040-00002. PMID  2036747.
  4. ^ ab Cold GE, Dahl BL (11 de noviembre de 2013). Temas de neuroanestesia y cuidados intensivos neurológicos: estudios experimentales y clínicos sobre circulación cerebral, metabolismo y presión intracraneal. Springer Science & Business Media. pp. 193–. ISBN 978-3-662-04845-0.OCLC 1076237896  .
  5. ^ Symoens J (junio de 1990). "Ketanserina: un nuevo fármaco cardiovascular". Fibrinólisis de la coagulación sanguínea . 1 (2): 219–224. PMID  2130934.
  6. ^ abcd Brogden RN, Sorkin EM (diciembre de 1990). "Ketanserina. Una revisión de sus propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas, y potencial terapéutico en la hipertensión y la enfermedad vascular periférica". Drugs . 40 (6): 903–949. doi :10.2165/00003495-199040060-00010. PMID  2079001.
  7. ^ O'Donnell J, Ahuja GD (2005). Lesiones por drogas: responsabilidad, análisis y prevención. Lawyers & Judges Publishing Company. pp. 304–. ISBN 978-0-913875-27-8.
  8. ^ Awouters F (1985). "La farmacología de la ketanserina, el primer antagonista selectivo de la serotonina S 2 ". Investigación para el desarrollo de fármacos . 6 (4). Wiley: 263–300. doi :10.1002/ddr.430060402. ISSN  0272-4391.
  9. ^ abcde Casey AB, Cui M, Booth RG, Canal CE (junio de 2022). "Antagonistas "selectivos" del receptor de serotonina 5-HT2A". Biochem Pharmacol . 200 : 115028. doi :10.1016/j.bcp.2022.115028. PMC 9252399 . PMID  35381208. Desde su descubrimiento por Janssen Pharmaceuticals en 1981 (35), el derivado de quinazolina, ketanserina, se encuentra entre las herramientas más utilizadas para investigar la función del 5-HT2AR en la investigación preclínica (26-28, 36), y el único antagonista utilizado para delinear los efectos dependientes del 5-HT2AR de los psicodélicos serotoninérgicos en humanos (37-41). Aunque la ketanserina fue el primer antagonista del receptor 5-HT2AR descubierto que carece de una alta afinidad por otros receptores de serotonina y dopamina, se sabe menos que tiene una alta afinidad por varios receptores aminérgicos, incluidos los receptores adrenérgicos α1A, α1B, α1D y los receptores de histamina H1 (35, 42–44), así como una afinidad moderada por los receptores adrenérgicos α2B y 5-HT2C (Tabla 1). Estas actividades fuera del objetivo limitan la utilidad de la ketanserina como una herramienta específica para evaluar la actividad del receptor 5-HT2AR. 
  10. ^ Healy D (1 de julio de 2009). La creación de la psicofarmacología. Harvard University Press. pp. 252–253. ISBN 978-0-674-03845-5.
  11. ^ Schwartz H (agosto de 1989). Breakthrough: el descubrimiento de medicamentos modernos en Janssen . Skyline Pub. Group. p. 74. ISBN 978-1-56019-100-1.
  12. ^ abc Schweizerischer Apotheker-Verein (2004). Index Nominum: Directorio internacional de medicamentos. Index Nominum: Directorio internacional de medicamentos. Editores científicos de Medpharm. pag. 676.ISBN​ 978-3-88763-101-7. Recuperado el 8 de octubre de 2024 .
  13. ^ "Ketanserin (base de datos internacional)". Drugs.com . 6 de octubre de 2024 . Consultado el 8 de octubre de 2024 .
  14. ^ Índice ATC/DDD
  15. ^ Ketanserina
  16. ^ van der Starre PJ, Solinas C (1996). "Ketanserina en el tratamiento de la hipertensión pulmonar inducida por protamina". Revista del Instituto del Corazón de Texas . 23 (4): 301–304. PMC 325377 . PMID  8969033. 
  17. ^ Hodsman NB, Colvin JR, Kenny GN (mayo de 1989). "Efecto de la ketanserina en los requerimientos de nitroprusiato de sodio, el control de la presión arterial y la frecuencia cardíaca después de la cirugía de bypass de la arteria coronaria". British Journal of Anaesthesia . 62 (5): 527–531. doi : 10.1093/bja/62.5.527 . PMID  2786422.
  18. ^ Elbers PW, Ozdemir A, van Iterson M, van Dongen EP, Ince C (febrero de 2009). "Imágenes microcirculatorias en anestesia cardíaca: la ketanserina reduce la presión arterial pero no la densidad capilar perfundida". Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia . 23 (1): 95–101. doi :10.1053/j.jvca.2008.09.013. PMID  19058975.
  19. ^ Pope J, Fenlon D, Thompson A, Shea B, Furst D, Wells G, Silman A (2000). "Ketanserina para el fenómeno de Raynaud en la esclerosis sistémica progresiva". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 1998 (2): CD000954. doi :10.1002/14651858.CD000954. PMC 7032891. PMID  10796396 . 
  20. ^ Eickhoff SB, Schleicher A, Scheperjans F, Palomero-Gallagher N, Zilles K (febrero de 2007). "Análisis de los patrones de distribución de los receptores de neurotransmisores en la corteza cerebral". NeuroImage . 34 (4): 1317–1330. doi :10.1016/j.neuroimage.2006.11.016. PMID  17182260. S2CID  23363050.
  21. ^ Pazos A, Probst A, Palacios JM (abril de 1987). "Receptores de serotonina en el cerebro humano--IV. Mapeo autorradiográfico de los receptores de serotonina-2". Neurociencia . 21 (1): 123–139. doi :10.1016/0306-4522(87)90327-7. PMID  3601071. S2CID  23711420.
  22. ^ Eastwood SL, Burnet PW, Gittins R, Baker K, Harrison PJ (noviembre de 2001). "Expresión de los receptores de serotonina 5-HT(2A) en el cerebelo humano y alteraciones en la esquizofrenia". Synapse . 42 (2): 104–114. doi :10.1002/syn.1106. PMID  11574947. S2CID  40304220.
  23. ^ Catafau AM, Searle GE, Bullich S, Gunn RN, Rabiner EA, Herance R, et al. (mayo de 2010). "Obtención de imágenes de los receptores de dopamina D1 corticales mediante el uso de [11C]NNC112 y el bloqueo de los receptores 5-HT 2A con ketanserina". Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism . 30 (5): 985–993. doi :10.1038/jcbfm.2009.269. PMC 2949183 . PMID  20029452. 
  24. ^ ab Halman A, Kong G, Sarris J, Perkins D (enero de 2024). "Interacciones fármaco-fármaco que involucran psicodélicos clásicos: una revisión sistemática". J Psychopharmacol . 38 (1): 3–18. doi :10.1177/02698811231211219. PMC 10851641 . PMID  37982394. 
  25. ^ Vollenweider FX, Vollenweider-Scherpenhuyzen MF, Bäbler A, Vogel H, Hell D (diciembre de 1998). "La psilocibina induce una psicosis similar a la esquizofrenia en humanos mediante una acción agonista de la serotonina-2". NeuroInforme . 9 (17): 3897–3902. doi :10.1097/00001756-199812010-00024. PMID  9875725.
  26. ^ Holze F, Vizeli P, Ley L, Müller F, Dolder P, Stocker M, Duthaler U, Varghese N, Eckert A, Borgwardt S, Liechti ME (febrero de 2021). "Efectos agudos dependientes de la dosis de dietilamida del ácido lisérgico en un estudio doble ciego controlado con placebo en sujetos sanos". Neuropsicofarmacología . 46 (3): 537–544. doi :10.1038/s41386-020-00883-6. PMC 8027607 . PMID  33059356. 
  27. ^ Becker AM, Klaiber A, Holze F, Istampoulouoglou I, Duthaler U, Varghese N, Eckert A, Liechti ME (febrero de 2023). "La ketanserina revierte la respuesta aguda al LSD en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado en participantes sanos". Int J Neuropsychopharmacol . 26 (2): 97–106. doi :10.1093/ijnp/pyac075. PMC 9926053 . 
  28. ^ Klaiber A, Schmid Y, Becker AM, Straumann I, Erne L, Jelusic A, Thomann J, Luethi D, Liechti ME (septiembre de 2024). "Efectos agudos dependientes de la dosis de mescalina en un estudio doble ciego controlado con placebo en sujetos sanos". Transl Psychiatry . 14 (1): 395. doi :10.1038/s41398-024-03116-2. PMC 11442856 . PMID  39349427. 
  29. ^ Valle M, Maqueda AE, Rabella M, Rodríguez-Pujadas A, Antonijoan RM, Romero S, Alonso JF, Mañanas MÀ, Barker S, Friedlander P, Feilding A, Riba J (julio de 2016). "La inhibición de las oscilaciones alfa mediante la activación del receptor de serotonina-2A es la base de los efectos visuales de la ayahuasca en humanos". Eur Neuropsicofarmacol . 26 (7): 1161-1175. doi :10.1016/j.euroneuro.2016.03.012. PMID  27039035.
  30. ^ Holze F, Singh N, Liechti ME, D'Souza DC (mayo de 2024). "Psicodélicos serotoninérgicos: una revisión comparativa de eficacia, seguridad, farmacocinética y perfil de unión". Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging . 9 (5): 472–489. doi :10.1016/j.bpsc.2024.01.007.
  31. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwx Programa de detección de drogas psicoactivas del NIMH
  32. ^ abcdefghijklmno "Página del ligando de ketanserina". Guía IUPHAR/BPS de FARMACOLOGÍA .
  33. ^ ab Meneses A (11 de marzo de 2014). El papel de los sistemas 5-HT en la memoria y la memoria disfuncional: objetivos emergentes para la formación de la memoria y las alteraciones de la memoria. Elsevier Science. pp. 23–. ISBN 978-0-12-801083-9.
  34. ^ Olivier B, van Wijngaarden I, Soudijn W (10 de julio de 1997). Receptores de serotonina y sus ligandos. Elsevier. págs.118–. ISBN 978-0-08-054111-2.
  35. ^ Creed-Carson M, Oraha A, Nobrega JN (junio de 2011). "Efectos de los antagonistas de los receptores 5-HT(2A) y 5-HT(2C) sobre los efectos discinéticos agudos y crónicos inducidos por el haloperidol en ratas". Behavioural Brain Research . 219 (2): 273–279. doi :10.1016/j.bbr.2011.01.025. PMID  21262266. S2CID  205882443.
  36. ^ Coyne CP (9 de enero de 2008). Farmacología diagnóstica comparativa: aplicaciones clínicas y de investigación en modelos de sistemas vivos. John Wiley & Sons. pp. 104–. ISBN 978-0-470-34429-3.
  37. ^ Muller CP, Jacobs B (30 de diciembre de 2009). Manual de la neurobiología conductual de la serotonina. Academic Press. pp. 592–. ISBN 978-0-08-087817-1.
  38. ^ Henry JP, Sagné C, Botton D, Isambert MF, Gasnier B (1998). Farmacología molecular del transportador vesicular de monoamina. Avances en farmacología. Vol. 42. San Diego, California: Academic Press. págs. 236–9 (237). doi :10.1016/s1054-3589(08)60736-x. ISBN 978-0-08-058134-7. Número de identificación personal  9327887.
  39. ^ Holze F, Madsen MK, Svarer C, Gillings N, Stenbaek DS, Rudin D, Duthaler U, Liechti ME, Fisher PM, Knudsen GM (agosto de 2024). "La ketanserina exhibe una ocupación del receptor de serotonina 2A proporcional a la dosis y la concentración en individuos sanos: relevancia para la investigación psicodélica". Eur Neuropsychopharmacol . 88 : 43–48. doi :10.1016/j.euroneuro.2024.07.003.
  40. ^ US 4335127, Vandenberk J, Kennis L, Van der Aa M, Van Heertum A, expedido en 1982, asignado a Janssen Pharmaceutica, NV 
  41. ^ EP 0098499, Signorini R, Verga A, expedido en 1984, asignado a Ravizza SpA 
  42. ^ CN 106866625, Shiwen R, et al., expedido en 2017, asignado a Shanghai Ding Ya Pharmaceutical Chemistry Science And Technology Ltd) 
  43. ^ Fakhraian H, Heydary M (enero de 2014). "Reinvestigación de la síntesis de ketanserina (5) y su sal de clorhidrato (5. HCl) a través de 3-(2-cloroetil)-2, 4-(1H, 3H)-quinazolindiona (2) o dihidro-5H-oxazol (2, 3-b) quinazolin-5-ona (1)". Revista de química heterocíclica . 51 (1): 151–156. doi :10.1002/jhet.1897..
  44. ^ Herndon JL, Ismaiel A, Ingher SP, Teitler M, Glennon RA (diciembre de 1992). "Análogos de ketanserina: relaciones de estructura-afinidad para la unión a los receptores de serotonina 5-HT2 y 5-HT1C". Journal of Medicinal Chemistry . 35 (26): 4903–10. doi :10.1021/jm00104a017. PMID  1479590.