Las grayanotoxinas son un grupo de neurotoxinas estrechamente relacionadas que llevan el nombre de Leucothoe grayana , una planta nativa de Japón y que lleva el nombre del botánico estadounidense del siglo XIX Asa Gray . [1] La grayanotoxina I (grayanotoxano-3,5,6,10,14,16-hexol 14-acetato) también se conoce como andromedotoxina , acetilandromedol , rodotoxina y asebotoxina . [2] Las grayanotoxinas son producidas por especies de rododendro y otras plantas de la familia Ericaceae . La miel hecha a partir del néctar y, por lo tanto, que contiene polen de estas plantas también contiene grayanotoxinas y comúnmente se la conoce como miel loca . [3]
El consumo de la planta o cualquiera de sus productos secundarios, incluida la miel loca, puede causar una reacción venenosa poco común llamada intoxicación por grayanotoxina, enfermedad de la miel loca, intoxicación por miel o intoxicación por rododendro. [3] [4] Se produce y consume con mayor frecuencia en regiones de Turquía y Nepal como droga recreativa y medicina tradicional . [5] [6]
Las grayanotoxinas son producidas por plantas de la familia Ericaceae , específicamente miembros de los géneros Agarista , Craibiodendron , Kalmia , Leucothoe , Lyonia , Pieris y Rhododendron . [3] [7] Solo el género Rhododendron abarca más de 750 especies que crecen en todo el mundo en partes de Europa, América del Norte, Japón, Nepal y Turquía. Pueden crecer a una variedad de altitudes, que van desde el nivel del mar hasta más de 3 kilómetros (9,800 pies). [6] Si bien muchas de estas especies contienen grayanotoxinas, solo unas pocas contienen niveles significativos. Las especies con altas concentraciones de grayanotoxinas, como R. ponticum y R. luteum , se encuentran más comúnmente en regiones de Turquía que bordean el Mar Negro y en Nepal. [5]
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Casi todas las partes de los rododendros productores de grayanotoxina contienen la molécula, incluidos el tallo, las hojas, las flores, el polen y el néctar. Las grayanotoxinas también se pueden encontrar en productos vegetales secundarios, como la miel, el té de labrador , los cigarrillos y las medicinas a base de hierbas. [3]
Las grayanotoxinas son compuestos hidrófobos de bajo peso molecular . [8] Se caracterizan estructuralmente como diterpenos cíclicos polihidroxilados . La estructura base es un sistema de anillo 5/7/6/5 que no contiene nitrógeno . [3] Se han identificado más de 25 isoformas de grayanotoxina en especies de Rhododendron [6] , pero se cree que las grayanotoxinas I y III son las principales isoformas tóxicas. Diferentes especies de Rhododendron contienen múltiples isoformas de grayanotoxina diferentes, lo que contribuye a las diferencias en la toxicidad de las plantas. [3]
La toxicidad de la grayanotoxina se deriva de su capacidad para interferir con los canales de sodio dependientes del voltaje ubicados en la membrana celular de las neuronas . Los canales Na v 1. x constan de cuatro dominios homólogos (I-IV), cada uno de los cuales contiene seis segmentos alfa-helicoidales transmembrana (S1-S6). La grayanotoxina tiene una afinidad de unión (CI 50 ) de aproximadamente 10 μM y se une al sitio del receptor del grupo II ubicado en el segmento 6 de los dominios I y IV (IS6 y IVS6). [3] Otras toxinas que se unen a esta región incluyen los alcaloides veratridina , batracotoxina y aconitina . [8]
Los experimentos con membranas axónicas de calamar indican que la unión de los canales de sodio probablemente ocurre en la cara interna de la neurona. [9] Además, la grayanotoxina solo se une a la conformación activada de los canales de sodio. Normalmente, los canales de sodio dependientes de voltaje se activan (abren) solo cuando el potencial de membrana celular alcanza un voltaje umbral específico. Esta conformación activada permite una afluencia de iones de sodio que resulta en la despolarización celular , seguida de la activación de un potencial de acción . En el pico del potencial de acción, los canales de sodio dependientes de voltaje se inactivan rápidamente y solo se restablecen una vez que la célula se ha repolarizado al potencial de reposo . Cuando la grayanotoxina está presente, la unión induce cambios conformacionales adicionales que previenen la inactivación del canal de sodio y conducen a una despolarización prolongada. Debido a su capacidad transitoria para activar canales y aumentar la permeabilidad de la membrana a los iones de sodio, la grayanotoxina se clasifica como un agonista reversible de Na v 1. x . [8]
Aunque la miel loca se utiliza en la medicina tradicional en Turquía, [3] [5] la mayoría de los casos de intoxicación por grayanotoxina se producen en hombres de mediana edad que utilizan la miel para percibir una mejora sexual. [10] La disminución de la frecuencia cardíaca y la disminución de la presión arterial son efectos típicos informados en una revisión de casos. [5] Mareos , náuseas , desmayos y debilidad se informaron como resultados neurológicos comunes. [3] [5] [11] Otros síntomas de aparición temprana pueden incluir visión doble y borrosa, hipersalivación , transpiración y parestesia en las extremidades y alrededor de la boca. En dosis más altas, los síntomas pueden incluir pérdida de coordinación, debilidad muscular grave y progresiva, cambios electrocardiográficos de bloqueo de rama o elevaciones del segmento ST como se ve en la amenaza isquémica del miocardio y ritmo nodal o síndrome de Wolff-Parkinson-White . [5] [12]
El mediador principal de esta fisiopatología de la grayanotoxina es el nervio vago (décimo nervio craneal). [3] El nervio vago es un componente principal del sistema nervioso parasimpático (una rama del sistema nervioso autónomo ) e inerva varios órganos, incluidos los pulmones, el estómago, los riñones y el corazón . La estimulación vagal del corazón está mediada por los receptores de acetilcolina muscarínicos de subtipo M2 (mAChR). [13] En casos graves de intoxicación por grayanotoxina, se puede utilizar atropina (un "antagonista del mAChR" no específico o antagonista muscarínico ) para tratar la bradicardia y otras disfunciones del ritmo cardíaco. [11] Además de corregir los trastornos del ritmo, la administración de líquidos y vasopresores también puede ayudar a tratar la hipotensión y mitigar otros síntomas. [11]
Los pacientes expuestos a dosis bajas de grayanotoxina suelen recuperarse en unas pocas horas. En casos más graves, los síntomas pueden persistir durante 24 horas o más y pueden requerir tratamiento médico (como se describió anteriormente). A pesar del riesgo de problemas cardíacos, la intoxicación por grayanotoxina rara vez es mortal en humanos. [11]
A diferencia de lo que ocurre en los seres humanos, la intoxicación por grayanotoxina puede ser letal para otros animales. [3] El néctar que contiene grayanotoxina puede matar a las abejas, aunque algunas parecen tener resistencia a ella y pueden producir miel a partir del néctar (véase más adelante). Según un equipo de investigadores del Reino Unido e Irlanda, las abejas obreras no sufren daño y pueden ser preferibles como polinizadores porque transfieren más polen. En consecuencia, puede ser ventajoso para las plantas producir grayanotoxina para ser polinizadas por abejorros. [14]
Las abejas que recolectan polen y néctar de plantas que contienen grayanotoxina a menudo producen miel que también contiene grayanotoxina. [3] [11] Esta denominada " miel loca " es la causa más común de intoxicación por grayanotoxina en humanos. Los productores de miel loca a pequeña escala suelen recolectar miel de una zona pequeña o de una sola colmena para producir un producto final que contiene una concentración significativa de grayanotoxina. Por el contrario, la producción de miel a gran escala a menudo mezcla miel recolectada de diferentes lugares, lo que diluye la concentración de cualquier miel contaminada. [11]
La miel loca se produce en regiones específicas del mundo, en particular en la región del Mar Negro de Turquía (91% de los casos de intoxicación en un análisis) y Nepal (5%). [5] En Turquía, la miel loca, conocida como deli bal, se utiliza como droga recreativa y medicina tradicional. Se elabora con mayor frecuencia a partir del néctar de Rhododendron luteum y Rhododendron ponticum en la región del Cáucaso . [15] En Nepal, el pueblo Gurung utiliza este tipo de miel tanto por sus propiedades alucinógenas como por sus supuestos beneficios medicinales. [16]
En el siglo XVIII, esta miel se exportaba a Europa para añadirla a las bebidas alcohólicas y darles más potencia. En la actualidad, se consume localmente y se exporta a América del Norte, Europa y Asia. [11] [17] [18]
Además de varias especies de rododendros , la miel loca también se puede elaborar a partir de otras plantas que contienen grayanotoxina. La miel producida a partir del néctar de Andromeda polifolia contiene niveles suficientemente altos de grayanotoxina como para causar parálisis corporal total y dificultades respiratorias potencialmente fatales debido a la parálisis del diafragma . [11] [19] La miel obtenida de la especie Spoonwood y especies afines, como el laurel de oveja, también puede causar enfermedades. [11] La miel de Lestrimelitta limao también produce un efecto paralizante similar al de la miel de A. polifolia y también es tóxica para los humanos. [20]
Los efectos intoxicantes de la miel loca se han sospechado durante siglos, incluidos registros de Jenofonte , Aristóteles , Estrabón , Plinio el Viejo [17] [21] y Columela , todos informando enfermedades por comer miel "enloquecedora" que se cree que proviene del polen o néctar de Rhododendron luteum y Rhododendron ponticum . [22] Según la Anábasis de Jenofonte , un ejército griego invasor fue envenenado accidentalmente al recolectar y comer la miel local de Asia Menor, pero todos se recuperaron rápidamente sin ninguna muerte. [23] Habiendo escuchado de este incidente, y dándose cuenta de que los invasores extranjeros ignorarían los peligros de la miel local, el rey Mitrídates usó más tarde la miel como un veneno deliberado cuando el ejército de Pompeyo atacó Heptakometes en Asia Menor en 69 a. C. [24] Los soldados romanos deliraron y sintieron náuseas después de ser engañados para comer la miel tóxica, momento en el que el ejército de Mitrídates atacó. [25] [26] [27]
