Fue reclutado originalmente por los New England Patriots, en la séptima ronda del draft 2005 de la NFL.
Este describió a Cassel como "un pasador de estilo profesional en el pocket, con un brazo muy fuerte y preciso.
"[2] Cassel estuvo todo su carrera USC como sustituto, detrás de los ganadores del Trofeo Heisman, Carson Palmer[3] y Matt Leinart.
Como consecuencia del éxito de Leinart, Cassel pasó un tiempo como tight end, jugando su único partido como titular en esta posición.
Durante sus 4 temporadas en USC, Cassel completó 19 de 33 pases para 192 yardas, ningún touchdown y una intercepción.
Cassel empezó la temporada 2005 como el tercer quarterback, detrás de Tom Brady y Doug Flutie.
Se convirtió en el quinto quarterback en la liga en conseguir en dos partidos consecutivos 400 o más yardas de pase.
El 14 de marzo, los Chiefs liberan a Cassel, el mismo día Matt firma con los Minnesota Vikings.
Por la lesión del QB titular (Marcus Mariota), los Tennessee Titans, activan a Matt Cassel como quaterback.