Los ácidos secalónicos son un grupo de derivados de xantonas estrechamente relacionados con la ergoflavina y la ergocrisina A que se denominan colectivamente ergocromos y pertenecen a una clase de micotoxinas inicialmente aisladas como pigmentos principales del cornezuelo del centeno de los hongos Claviceps purpurea que crecen de forma parasitaria en las hierbas de centeno . [1] [2] Desde los primeros tiempos y particularmente en la Europa medieval, el consumo de granos que contienen cornezuelo ha llevado repetidamente a intoxicaciones masivas conocidas como ergotismo , que fue causado por alcaloides tóxicos del cornezuelo y micotoxinas como los ergocromos, debido a la contaminación de la harina por C. purpurea . Se ha identificado un grupo de genes responsables de la síntesis de ácidos secalónicos en C. purpurea . [3] El ácido secalónico D, el enantiómero del ácido secalónico A, es una importante toxina ambiental, aislada del hongo Penicillium oxalicum , y es un importante contaminante microbiano del maíz recién cosechado que causa toxicidad a través de la contaminación de los alimentos. [1] [2]
Además de la presencia en C. purpurea, los ácidos secalónicos A, B, D y ergoflavina también se han aislado de otros hongos, y los tres ácidos secalónicos también se han encontrado en varios líquenes. [1] Hasta la fecha, se han aislado e identificado estructuralmente al menos veintidós miembros de la familia ergocromo, [4] incluido el ácido secalónico E (el enantiómero del ácido secalónico A) del hongo Phoma terrestris , el ácido secalónico F del hongo Aspergillus aculeatus y el ácido secalónico G del hongo Pyrenochaeta terrestris . [1] Además, las unidades monoméricas de los ácidos secalónicos diméricos, a saber, los ácidos hemisecalónicos B y E (blennolides A y E) se han aislado de Blennoria sp ., un hongo endofítico de Carpobrotus edulis . [4]
La familia secalónica de micotoxinas de metabolitos secundarios exhibe bioactividades interesantes. El ácido secalónico A tiene propiedades antitumorales y también reduce la toxicidad de las colchicinas en neuronas corticales de ratas . [5] Además, se ha demostrado que el ácido secalónico A protege contra la muerte de neuronas dopaminérgicas en un modelo de ratón con enfermedad de Parkinson . [6] El ácido secalónico B también tiene actividad antitumoral. Cuando se probó contra el melanoma murino B16, se encontró que era activo en el rango micromolar bajo. [7] También demostró ser un agente antimicrobiano eficaz contra las bacterias Gram-positivas ( Bacillus megaterium ) y las bacterias Gram-negativas ( Escherichia coli ) y se encontró que era antifúngico contra ( Microbotryum violaceum ) y antialgal contra ( Chlorella fusca ). [4] El ácido secalónico D (SAD) es un metabolito tóxico y teratogénico . Se observaron efectos teratogénicos en el desarrollo de ratas expuestas a SAD inyectado durante el desarrollo fetal. [1] El SAD exhibió una potente citotoxicidad en las células resistentes a múltiples fármacos (MDR) y sus células parentales. La investigación de la actividad antitumoral del SAD mostró que ejerció una potente actividad citotóxica en las células SP, debido a la inducción de la degradación de ABCG2 por la activación de la calpaína-1 . [8] La ergoflavina mostró una buena actividad antiinflamatoria y buenas actividades anticancerígenas, incluida una inhibición significativa de la proliferación, particularmente en células de cáncer pancreático, renal y pulmonar, [9] y puede ejercer sus efectos a través de mecanismos similares a los del ácido secalónico D.
La ergoflavina se aisló por primera vez en forma pura de Claviceps purpurea (cornezuelo) en 1958. [10] Se demostró que era un dímero con enlace biarilo 2,2' en 1963 y la estructura se confirmó ese año mediante análisis de rayos X de monocristal. [1] Durante la década siguiente, las estructuras de los ácidos secalónicos A, B, C, D y la ergocrisina A se establecieron de manera similar y firme, [11] y aunque hubo alguna controversia temprana sobre si estaban unidos por enlaces 2,2', 4,4' o incluso 2,4' [1] se confirmó que también estaban unidos por enlaces 2,2' entre los residuos de bifenilo. [12] En todos los ácidos secalónicos conocidos, se ha descubierto que los sustituyentes metilo y metoxicarbonilo son trans entre sí, y el análisis de rayos X de la estructura cristalina del ácido secalónico A mostró que el enlace 2,2'-biarilo no era plano y el ángulo entre los dos planos de bifenilo era de 36,5°. [1]
Se ha demostrado que los ácidos secalónicos que contienen tetrahidroxantona son inestables en condiciones básicas y pueden sufrir fácilmente isomerizaciones que surgen del reemplazo del enlace éter. [1] El ácido secalónico A con enlace 2-2' se isomeriza en DMSO a temperatura ambiente al ácido secalónico A con enlace 2-4' y al ácido secalónico A con enlace 4-4' durante 13 h, para alcanzar un equilibrio de 3,2 : 2 : 1. [13] Esta isomerización es más rápida en presencia de una base (DMSO/piridina).
La característica clave común en la síntesis de ergoflavina y los ácidos secalónicos es la dimerización biarílica de monómeros de yodo-arilo protegidos con Cu o Pd. La síntesis de ergoflavina 3 a partir de hemiergoflavina 1 por parte de Whalley en 1971 se logró mediante un acoplamiento de bajo rendimiento de dos monómeros de 2-yodo-hemiegoflavina 2 protegidos con cobre en las condiciones de reacción de Ullmann , seguido de una desprotección ácida. [11] [12]
De manera similar, más de cuarenta años después, la síntesis de Porco del ácido secalónico D más lábil con un rendimiento del 60% implicó el acoplamiento de dos monómeros de yodo protegidos a través de sus estannos con CuCl a temperatura ambiente, [14] mientras que Tietze logró una síntesis similar de ácido secalónico E acoplando dos monómeros de yodo protegidos con Pd (OAc) 2 en condiciones de Suzuki a 70 °C con un rendimiento del 85%. [15]
