Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens
La yodotirosina desyodasa, también conocida como yodotirosina deshalogenasa 1, es un tipo de enzima desyodasa que elimina el yoduro eliminándolo de los residuos de tirosina yodados en la glándula tiroides . [5] Estas tirosinas yodadas se producen durante la biosíntesis de la hormona tiroidea . [6] El yoduro que elimina la yodotirosina desyodasa es necesario para sintetizar nuevamente las hormonas tiroideas. [7] Después de la síntesis, las hormonas tiroideas circulan por el cuerpo para regular la tasa metabólica, la expresión de proteínas y la temperatura corporal. [8] Por lo tanto, la yodotirosina desyodasa es necesaria para mantener los niveles de yoduro y hormonas tiroideas en equilibrio.
La deshalogenación en organismos aeróbicos se realiza generalmente a través de oxidación e hidrólisis ; [9] sin embargo, la yodotirosina desyodasa utiliza la deshalogenación reductiva. La yodotirosina desyodasa y la yodotironina desyodasa se han determinado como las únicas dos enzimas conocidas que catalizan la deshalogenación reductiva en mamíferos. [8] Aunque estas dos enzimas realizan funciones similares, son estructural y mecánicamente diferentes. La yodotironina desyodasa (no la enzima que es el tema de este artículo) utiliza un sitio activo de selenocisteína para la catálisis, es un miembro de la superfamilia de las tiorredoxinas y elimina el yoduro solo cuando el sustrato está en forma de doble tirosina. [10] Por el contrario, la yodotirosina desyodasa (la enzima en cuestión) no requiere selenocisteína o cisteína para la catálisis, [11] es parte de la superfamilia NADH oxidasa/flavina reductasa, [12] [13] y elimina el yoduro cuando el sustrato es un solo aminoácido . [14] La investigación sobre la yodotirosina desyodasa ha sido históricamente variable y lenta debido a su falta de estabilidad y su ardua purificación. [15] Solo recientemente se ha estudiado esta enzima con más profundidad. [8]
Estructura
Estructura de la yodotirosina desyodasa humana generada a partir de la entrada 4TTB del PDB. [16]
El gen que codifica esta enzima ha sido identificado recientemente. [12] [13] La secuencia de aminoácidos de la yodotirosina desyodasa está altamente conservada entre los mamíferos y contiene tres dominios. [8] La yodotirosina desyodasa es una proteína de membrana , con el extremo N-terminal funcionando como un ancla de membrana. [11] [17] Forma un dímero que tiene dominios intercambiados. [14] Inicialmente, se pensaba que la yodotirosina desyodasa contenía solo un mononucleótido de flavina (FMN) en cada dímero, [18] pero ahora se cree que la yodotirosina desyodasa tiene dos moléculas de FMN para cada homodímero. [14] La enzima tiene un pliegue α-β característico que también tienen todas las proteínas de la superfamilia NADH oxidasa/flavina reductasa. Dentro de la interfaz del dímero, hay dos sitios activos equivalentes , cada uno formado por residuos de ambas subunidades. Por lo tanto, la asociación de subunidades es necesaria para la unión y catálisis de FMN. La unión del sustrato provoca un cambio conformacional en la enzima para cerrar el sitio activo, protegiendo el sustrato y la flavina del solvente. [14]
Función
La yodotirosina desyodasa facilita la recuperación de yodo en la tiroides al catalizar la desyodación de la mono y diyodotirosina , los subproductos halogenados de la producción de la hormona tiroidea . [13] El yoduro también es un micronutriente importante en la biosíntesis de la hormona tiroidea, creando un ciclo de uso de yoduro en la tiroides. [14] La homeostasis del yoduro dentro de la glándula tiroides es esencial para producir hormona tiroidea a tasas apropiadas. Por lo tanto, los niveles de yoduro deben regularse para mantener las hormonas tiroideas, y en última instancia la tasa metabólica y la salud general del organismo, en buen estado. [19]
Dentro de la célula folicular tiroidea, la tiroglobulina se hidroliza para formar hormonas tiroideas y mono- y diyodotirosina. Las hormonas tiroideas se liberan en el torrente sanguíneo y las tirosinas yodadas se reciclan. Sin embargo, la descomposición de la tiroglobulina produce de 6 a 7 veces más tirosinas yodadas que la hormona tiroidea. [8] La yodotirosina desyodasa recupera el yoduro de la desyodación de las tirosinas yodadas. [20] La yodotirosina desyodasa se encuentra en la membrana plasmática apical del coloide tiroideo, donde se producen mono- y diyodotirosina a partir de esta descomposición de la tiroglobulina. Sin la actividad de la yodotirosina desyodasa, el yoduro se excretaría con el aminoácido tirosina y se reduciría la biosíntesis de la hormona tiroidea. [14]
También se sabe que la actividad enzimática de la yodotirosina desyodasa existe en los tejidos del hígado y los riñones; [21] sin embargo, la importancia fisiológica de estos hallazgos aún no está clara. [8]
Mecanismo
La yodotirosina desyodasa cataliza la desyodación de mono- y diyodotirosina. La reacción depende del NADPH . [17] El mononucleótido de flavina (FMN) es un cofactor. [22] Aunque la flavina se utiliza comúnmente en varias reacciones catalíticas, [23] su uso en esta deshalogenación reductora es único y aún no se comprende por completo. [14] Tampoco está claro si el mecanismo enzimático utiliza una reacción de transferencia de dos electrones o una serie de transferencias de un electrón. Aunque se deben realizar más investigaciones para determinar los detalles de este mecanismo, la evidencia reciente parece sugerir que la yodotirosina desyodasa actúa a través de reacciones de transferencia de un electrón. [8]
Esquema de reacción de la yodotirosina desyodasa. [8]
Importancia clínica
Las mutaciones en el gen que codifica la yodotirosina desyodasa pueden afectar la función enzimática y ser perjudiciales para la salud humana. El yoduro es un micronutriente esencial para la salud de los mamíferos. [24] Los niveles bajos de yoduro, ya sea a través de la dieta o a través del metabolismo del yoduro, están asociados con hipotiroidismo , retraso mental, bocio y defectos del desarrollo. [5] [8] [19] Debido a que la yodotirosina desyodasa es responsable de eliminar el yoduro, las mutaciones en esta enzima resultan en deficiencia de yoduro. [25]
Las altas concentraciones de yodotirosina en sangre y orina resultantes se pueden utilizar como medida para el diagnóstico, ya que el yoduro no se elimina de los residuos de tirosina de manera efectiva. [26] En algunos países, se realiza una prueba a los recién nacidos para detectar hipotiroidismo congénito y se los trata de inmediato si se detecta la enfermedad, lo que previene de manera segura el desarrollo de retraso mental. [27] Sin embargo, las mutaciones de la yodotirosina desyodasa a menudo no se detectan hasta que ya se ha producido un daño en el desarrollo. [19] Además, es posible que estas mutaciones no se detecten específicamente utilizando pruebas estándar de la función tiroidea. [19] Para combatir este problema, recientemente se ha creado un ensayo sensible que mide las cantidades de mono y diyodotirosina en la orina. [26]
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