En 1851 contrajo matrimonio con la poetisa Jane Frances Agnes Elgee, que escribía y publicaba bajo el pseudónimo de Speranza.

La pareja tuvo tres hijos: Willie, Oscar Wilde e Isola Francesca, que murió durante la niñez.

Le fue otorgado el título de caballero en 1864 por su contribución a la medicina y su implicación en la elaboración del censo en Irlanda —había sido nombrado comisario médico del censo irlandés de 1841—.

En un momento dado, Wilde operó al padre de otro famoso dramaturgo irlandés, George Bernard Shaw.

Wilde tuvo mucho éxito en el ejercicio de la medicina, siendo ayudado por su hijo ilegítimo, Henry Wilson, que había estudiado en Dublín, Viena, Heidelberg, Berlín y París.