Powell nació en Pittsburgh, Pensilvania, sus padres eran Nettie Manila Brady y Horatio Warren.

Tras algunas experiencias con éxito en Broadway, en 1922 comenzó su carrera en Hollywood con un pequeño papel en una producción de Sherlock Holmes que protagonizaba John Barrymore.

La saga completa del "hombre delgado" es la siguiente: En estas películas supo mostrar su gran encanto y un fino e ingenioso sentido del humor, por la primera película de la serie, recibió la que sería su primera candidatura a los Premios Óscar.

Otras de sus películas destacadas son El último adiós a la señora Cheyney (The Last of Mrs.

Cheyney, 1937), Doble boda, 1937, Mi marido está loco, 1941 y Cómo casarse con un millonario en 1953.