Levantó el primer telescopio para el adinerado aficionado bostoniano Percival Lowell en Flagstaff, Arizona, en 1894: este sería el primer observatorio estadounidense dedicado en exclusiva al estudio del planeta Marte.
En 1900 instaló una estación meteorológica del Observatorio Harvard en Mandeville, Jamaica británica, más tarde convertida en observatorio astronómico privado.
En uno de sus periódicos estudios planetarios descubrió Febe, satélite de Saturno; también fue un asiduo observador del planeta Marte: sugirió que los canales marciaron eran, en realidad, la vegetación (más oscura) que bordeaba estas corrientes de agua.
En el año 1914 comenzó a publicar una serie de artículos, titulados Reports on Mars, en la revista "Popular Astronomy".
En los tres casos, el honor es compartido con su hermano, el también astrónomo Edward Charles Pickering (1846-1919).