En su extremo sur, Wilhelmstraße originalmente se encontraba con Friedrichstraße, que discurre aproximadamente en paralelo más hacia el este, en Mehringplatz, hasta que, aproximadamente en 1970, el trazado de la calle fue rediseñado hacia el oeste para juntarse con Stresemannstraße.

Entre Unter den Linden y Behrenstraße la calle está cortada para vehículos a motor como protección de la Embajada del Reino Unido.

Muchos amigos personales del rey se hicieron construir grandes palacios urbanos, como Kurt General Christoph Graf von Schwerin y el barón francés François Mathieu Vernezobre de Laurieux, quién residió en el que posteriormente sería el Prinz-Albrecht-Palais.

En 1858 el rey Federico Guillermo IV de Prusia adquirió el antiguo Palais Schwerin, en el número 73, como sede administrativa del ministerio prusiano para la Casa Real, dirigido desde 1861 por Alexander von Schleinitz.

En 1869 el cercano Palais Schulenburg, que fuera residencia del difunto príncipe Antoni Radziwiłł, construido en 1738-39 en el número 77, fue adquirido por el gobierno estatal prusiano a petición de Otto von Bismarck, opositor de Schleinitz.

El espléndido Palais Strousberg del arruinado "rey del ferrocarril" Bethel Henry Strousberg, en el número 70, fue comprado por el príncipe Hugo de Hohenlohe en una subasta en 1876 y alquilado a Lord Ampthill, embajador británico, hasta que fue finalmente adquirido por el Reino Unido en 1884.

Nombrándose a sí mismo "Führer y Canciller del Reich" desde 1934, consideró la residencia inadecuada y ordenó la construcción de la gran Cancillería del Nuevo Reich según los diseños de Albert Speer.

En la confluencia con Wilhelmplatz, el barroco Ordenspalais fue renovado como sede del Ministerio de Propaganda dirigido por Joseph Goebbels.

A finales de esa década prácticamente no quedaba ningún edificio en Wilhelmstrasse desde Unter den Linden hasta Leipziger Strasse.

La embajada británica, cuyo edificio original fue destruido durante los bombardeos, fue reconstruido en el mismo sitio e inaugurado por la reina Isabel II en julio de 2000.