Rüppell nace en Fráncfort del Meno, hijo de un muy próspero banquero.
Rüppell realiza su primera expedición en 1821, acompañado por el cirujano Michael Hey como asistente.
Durante su ausencia Philipp Jakob Cretzschmar usa los especímenes enviados por Rüppell para producir el Atlas zu der Reise im nordlichen Afrika (Atlas de Viajes en el norte de África, 1826).
En 1830, Rüppell retorna a África, y es el primer naturalista en atravesar Etiopía.
Rüppell también publica un relato de sus viajes: Travels in Abyssinia.