Debutó en 1948 en Bolonia como Violetta en La Traviata, papel que cantó más de 650 representaciones durante su carrera.

Su debut en La Scala fue en 1956 como Cleopatra en Giulio Cesare de Handel, donde conoció al bajo Nicola Rossi-Lemeni con quien se casó.

Durante su larga carrera cantó con todos los grandes tenores de varias generaciones: Beniamino Gigli, Ferruccio Tagliavini, Carlo Bergonzi, Alfredo Kraus, Luciano Pavarotti y Plácido Domingo.

Al fallecer Rossi Lemeni en 1991 se retiró a West Palm Beach, Florida donde enseñó a jóvenes cantantes entre los que se cuentan Elina Garanca, Marilyn Mims, Susan Patterson, Sylvia McNair, Elizabeth Futral, Vivica Genaux, Angela Brown, Mark Nicolson, Leah Partridge y Heidi Klassen.

"Una mujer dotada de belleza tanto física como vocal, era además una actriz muy talentosa", escribió una vez Plácido Domingo.

"El ascenso del publicista y el trabajo que hacen las compañías discográficas para vender a sus artistas es cómo se hacen las estrellas hoy en día", dijo en "Virginia Zeani: My Memories of an Operatic Golden Age" del año 2004, escrita con Roger de Beaumont y Witi Ihimaera.

Cuando tenía 9 años, un primo la invitó a su primera ópera: Madama Butterfly de Giacomo Puccini, en Bucarest.

Para conseguir el papel, Zeani le mintió al empresario de ópera local, afirmando que ya había cantado Violetta antes.

Fue durante esa actuación que conoció a su futuro esposo, el bajo italiano Nicola Rossi-Lemeni, quien interpretó el papel del tío de Elvira, Giorgio Valton.

En 1966, a los 41 años, Zeani hizo su tardío debut en el Metropolitan Opera House como Violeta y dio una actuación más unos días después.