Natali nació en Detroit, Míchigan, siendo su madre maestra y su padre fotógrafo,[1]​ de orígenes ingleses e italianos, respectivamente.

Luego, estudió en la Ryerson University y comenzó a trabajar como dibujante de guiones gráficos en los estudios Nelvana Animation.

[4]​ Su ópera prima, Cube (1997),[5]​ se convirtió en un éxito mundial, especialmente en Japón y Francia.

En los Genie Awards la película recibió cinco nominaciones y ganó el premio a mejor debut en el Toronto International Film Festival.

En 2013 su serie Darknet, adaptación de la japonesa Tori Hada, comenzó a emitirse en Super Channel en Canadá.