La universidad fue fundada oficialmente en 1806, aunque sus raíces se remontan a 1498 con la creación de escuelas de medicina y derecho.Posteriormente, a partir de la segunda mitad del siglo XVI, desde la cátedra del «Collegio Massimo al Casero» los jesuitas otorgaron por más de 200 años títulos en teología y filosofía.En 1767 fueron expulsados por el rey Fernando de Borbón, hasta que 37 años después retornaron a su cátedra que entretanto había pasado a llamarse «Regia Accademia».El mismo rey decide entonces otorgar una sede mejor a la academia, mudándola desde el convento de los teatinos a la cercana iglesia de San José.No lejos del palazzo, sobre tierras otrora pertenecientes a la misma familia, se extiende el Jardín Botánico de Palermo.
