Fue fundada en 1967 en la ciudad de Tuxtla Gutiérrez, Chiapas originalmente bajo el nombre de Instituto Tuxtla.
La Universidad del Sur fue fundada en el año de 1967 en la ciudad de Tuxtla Gutiérrez, Chiapas originalmente bajo el nombre de Instituto Tuxtla ofertando los niveles de Educación Básica, Educación Media Superior y Normal.
En 1997 pasó a denominarse Universidad del Sur y en 2005 amplió su oferta educativa con programas de estudio de nivel posgrado.
En 2008 se comenzó el proyecto de Unisur ONLINE, con el surgimiento del Centro de Apoyo Tecnológico e Investigación (CATI) que dio paso a la dirección de educación a distancia en 2011 y su posterior transformación a la oferta educativa totalmente en línea en 2018, con una plataforma de formación académica creada para brindar nuevas oportunidades de estudio para los estudiantes.
En el año 2006 se fundó el campus Cancún, en 2011 el campus Mérida, en 2021 el campus Terán de Tuxtla Gutiérrez, en 2013 el campus Playa del Carmen y en 2016 el campus Santa Lucía de Mérida, convirtiéndose en una universidad interestatal con gran presencia en el sur del país.