La novela toma como referencia la relación del autor con una prostituta mexicana (el personaje principal).
Allen Ginsberg, al referirse al libro, escribió, "Tristessa es una meditación narrativa que estudia una gallina, un gallo, una paloma, un gato, un perro Chihuahua, carne de familia y a una señora deslumbrante y drogadicta”.
En "Tristessa", Kerouac intenta que el lector se forme una imagen de tranquila transcendencia en circunstancias agitadas y, a veces, peligrosas.
Narra cronológicamente la vida pobre de "Tristessa" y su adicción a la morfina con descripciones cargadas de elementos que hacen alusión a su inocencia y belleza santa.
Al inicio de la novela, Kerouac se propone transmitir sus creencias budistas, las cuales se enredan como una metáfora con el nuevo idioma y cultura con los que Kerouac intenta familiarizarse en la historia.