El agente causal es la bacteria Rickettsia prowazecki, transmitida por el piojo del cuerpo humano (Pediculus humanus corporis).

Las bacterias alcanzan la sangre, son captadas por las células endoteliales donde se multiplican, causando vasculitis y trombosis.

Se cree que por factores genéticos hay diferencias en la evolución de la enfermedad.

En otros, puede haber complicaciones muy graves viscerales a nivel hepático, renal, del SNC,...

En algunos enfermos quedan rickettsias latentes, y tras meses o años de haber padecido la primoinfección aparece un cuadro similar al del tifus exantemático epidémico.

Además las ropas y sábanas se lavan constantemente para acabar con los posibles piojos transmisores.

El tifus exantemático epidémico es una enfermedad asociada a pobreza, hacinamiento y desastres naturales.