Kretschmann cruzó cuatro fronteras sin nada más que su pasaporte y el equivalente a cien dólares entre sus pertenencias.

No adquirió notoriedad en Hollywood hasta que interpretó al culto y buen samaritano capitán de la Wehrmacht Wilm Hosenfeld en la película de Roman Polanski El pianista, donde cuida al pianista judío Władysław Szpilman, interpretado por Adrien Brody.

Kretschmann interpreta sus personajes con una particularidad emocional muy personal, confiriéndoles gran credibilidad e intensidad, destacando incluso desde papeles secundarios.

En el mismo año que realizó Resident Evil: Apocalypse, apareció en la película francesa Inmortal, junto a Linda Hardy, notable por su uso de tecnología en interacción entre personajes generados por ordenador y actores reales.

En 2008 participó en la película Operación Valkiria, junto con Tom Cruise, con el papel de El mayor Otto Ernst Remer.