Al comienzo de su reinado, lideró varias campañas militares exitosas para ampliar su territorio a costa de los Estados latinos creados tras la cuarta cruzada, así como contra los turcos otomanos que acentuaron su penetración en Grecia.

Solo pudo reanudar esto cuando los turcos debilitaron su dominio sobre la región, ya que estaba lidiando con los tártaros de Tamerlán, y que los hospitalarios, en el peor de los casos con la población local, accedieron a devolvérselos contra pago.

[1]​[2]​ Pero se estaba gestando una nueva guerra civil, esta vez entre Juan V y su hijo mayor, Andrónico IV.

Los turcos otomanos que ya habían comenzado a cruzar el Helesponto se apoderaron de Adrianópolis en 1369.

El sultán logró sofocar la revuelta, mandó ejecutar a su hijo y exigió que Juan encarcelara a su hijo y a su hijo Juan (el futuro Juan VII) después de cegarlos (lo que se hizo de manera limitada, pero provocó un odio mortal de ellos hacia su padre y abuelo).

Dos años más tarde, Nerio daría la mano de su hija, Bartolomea, en matrimonio a Teodoro.

Los navarros juzgaron entonces útil aliarse con los turcos en cuya corte ya estaba el señor de Monemvasia, Manoma, que estaba entre los señores locales a quienes Teodoro había tenido que arreglar cuando llegó a Morea.

Luego, Bayezid convocó a sus principales vasallos cristianos a su campamento en Serres, que incluía, además del emperador Manuel II, Juan VII, el déspota Teodoro y el magnate serbio Constantino Dejanović.

Tras lo cual, pudieron marcharse excepto Teodoro que debía acompañar al sultán en su campaña de Tesalia durante el cual fue presionado para devolver Monemvasia a Manoma, Argos y otras fortalezas en el Peloponeso a los venecianos.

El primero, bajo las órdenes de Yakub Pasha, se dirigió directamente a la ciudad veneciana de Argos que tuvo que capitular y fue saqueada, llevándose a 30 000 ciudadanos para venderlos como esclavos en Anatolia.

Teodoro, que mientras tanto había hecho reconstruir el Hexamilión intentó interceptarlos en Leontario, pero fue derrotado.

Pero cansado de los combates, con la salud deteriorada, habiendo perdido a su mujer y sin heredero varón que asegurara su descendencia, Teodoro contemplaba el futuro con pesimismo.

Mientras tanto, llegó una embajada de los caballeros hospitalarios establecido en Rodas ofreciéndoles venderles Corinto.

[21]​[22]​ Pero Corinto fue solo un escenario para los caballeros hospitalarios que querían tomar el control de la mayor parte del Peloponeso.

Tan pronto como se instalaron en Kalávrita, los caballeros fueron objeto del resentimiento de la multitud, mientras estallaba la revuelta en Mistrá.

Como pariente más cercano, Teodoro reclamó la propiedad y, con la ayuda de los caballeros hospitalarios, fue a recuperar la ciudad.

[26]​ Las negociaciones fueron dirigidas por el emperador Manuel, estando Teodoro en este momento cada vez más enfermo.

Como no dejó heredero, el emperador Manuel II eligió como sucesor a uno de sus hijos, también llamado Teodoro.