Natural de Busseto, probablemente inició su aprendizaje musical en Cremona, ciudad donde tuvo su primer empleo como organista.

Merula tuvo problemas con algunos estudiantes y decidió regresar a Cremona, donde permaneció hasta 1635.

En música sacra, Merula siguió los pasos de Claudio Monteverdi y a menudo se inspiró en sus técnicas.

En su música instrumental hay numerosas canzonas, cuya escritura (especialmente para los violines) muestra rasgos que se desarrollarán los compositores posteriores del Barroco.

Tuvo interés en casi todas las formas musicales que se cultivaron en su tiempo en el norte de Italia.