Es conocido por su habilidad para dibujar un paisaje (especialmente con motivos arquitectónicos o urbanísticos) después de haberlo visto solo una vez , Estudió Bellas Artes en City & Guilds Art College.
Su obra es popular en todo el mundo, y se mantiene en un número de importantes colecciones.
Wiltshire no hablaba, y a la edad de tres años fue diagnosticado como autista.
En 2003 se realizó una gran retrospectiva de su obra en la galería Orleans House en Twickenham, Londres.
Su tercer libro, Las ciudades flotantes (Michael Joseph, 1991), fue número uno en la lista del Sunday Times best-sellers.