Es un característico río alpino, cuya fuente está ubicada a 1.100 metros de altitud.
El río nace en los Alpes Julianos, al oeste del monte Triglav (2864 m), el pico más alto de Eslovenia.
Después de atravesar dicho monte, su curso se dirige al sur recorriendo las localidades de Bovec, Kobarid, Tolmin, Nova Gorica (donde se encuentra el puente de Solkan) y Gorizia, para finalmente desembocar en el mar Adriático, cerca de la ciudad italiana de Monfalcone.
En ese período se sucedieron las Doce Batallas del Isonzo en el Frente Italiano, en la que más de 300.000 soldados italianos y austro-húngaros perdieron la vida.
Se suelen realizar carreras en kayak río abajo.