Dadas las circunstancias, Suppiluliuma aplicó todas las medidas diplomáticas a su alcance, firmando una alianza con los casitas de Babilonia y fomentando una guerra civil interna entre los distintos pretendientes al trono de Mitanni, para debilitar el reino enemigo.

Esta guerra, llamada la primera guerra siria de Suppiluliuma, fue un éxito rotundo, ya que los hititas conquistaron una buena parte del territorio occidental de Mitanni y establecieron gobernantes vasallos en reinos tan importantes como Nuhasse, Ugarit y Qadesh.

Egipto, por otro lado, consideraba el dominio hitita sobre su antiguo protectorado, Qadesh, como una afrenta y parece que comenzó a preparar esfuerzos militares para su reconquista.

[7]​ Ay se convirtió en faraón, por lo que Suppiluliuma declaró la guerra a Egipto, capturando varias ciudades y muchos prisioneros.

Esta rivalidad con Egipto se convirtió en recurrente durante la historia hitita, dando lugar, entre otros hechos, a la conocida batalla de Qadesh.