[4]​ En The Big Bang Theory, Sheldon es presentado como un científico que ha consagrado su vida a la ciencia desde niño, consiguiendo resultados asombrosos gracias a su gran inteligencia,[5]​ pues posee un CI de 187 y memoria eidética.

Así, Sheldon tiene dos doctorados y dos maestrías con los que trabaja como físico teórico en el Instituto de Tecnología de California junto a sus compañeros Howard Wolowitz, Rajesh Ramayan Koothrappali y Leonard Hofstadter,[6]​su mejor amigo con quien comparte apartamento.

En Young Sheldon, su madre dice que él tiene el mismo coeficiente intelectual como Albert Einstein y Stephen Hawking , aunque no se sabe que ninguno de ellos haya realizado una prueba de coeficiente intelectual.

Sin embargo, muestra una falta fundamental de habilidades sociales, una tenue comprensión del humor y dificultad para reconocer la ironía y el sarcasmo en otras personas, aunque él mismo los emplea a menudo.

[12]​ Algunos han llegado a considerar que Sheldon Cooper padece síndrome de Asperger.

Esto pasó con Penny por lo que estuvieron los dos en una dura competencia para ver quien soportaba más.

En el fondo, es una persona cariñosa y amable que está dispuesto a ayudar a las personas que le importan (eso sí, con condiciones puestas por él la mayoría de las veces); aunque oculta esta personalidad mediante arrogancia y frialdad.

Además, sus traumas infantiles hacen que a veces se porte como un niño pequeño (como cuando Leonard y Penny se pelean, haciendo que Sheldon recuerde las peleas de sus padres y volviéndose histérico).

Durante las primeras temporadas, Sheldon siempre caía en las bromas astutas de Wil Wheaton, imponiendo su ira con rabia.

Hasta la quinta temporada, mantuvieron varias discusiones, pero Wheaton le invita a una fiesta a su casa y le regala un muñeco firmado por él para hacer las paces, lo que hace que la rabia de Sheldon desaparezca, siendo así amigos.

Sin embargo, empezaron una relación como novios oficiales a partir del capítulo 10 de la quinta temporada.

Por último, al término de la octava temporada, en "La Determinación del Compromiso" la besa otra vez, y más tarde se revela implícitamente que estaba por proponerle matrimonio, cuando Amy le corta, diciendo que "necesita tomarse un tiempo".

Su madre inculcó desde su infancia la fe cristiana pero al volverse científico se inclinó hacia el agnosticismo, pues suele ignorar o expresar disgusto por las fiestas religiosas como la Navidad.

[18]​ En su afición por Star Trek opta por jugar a la modificación al juego tradicional "Piedra, papel o tijera" incluyendo las opciones Lagarto y Spock (variación de dicho juego creada por Sam Kass y Karen Bryla).

Su personaje favorito en dicha serie es Spock, por lo que admira especialmente a Leonard Nimoy.

Por ejemplo, en algunos capítulos se les ve jugando al Boggle (una especie de Scrabble) en Klingon.

Aparentemente utiliza el sistema operativo GNU/Linux, del que usa varias distribuciones en un mismo disco duro, siendo Ubuntu su favorita.

Durante la primera temporada se revela que ve la serie de ciencia ficción Doctor Who.

Adicionalmente en The Apology Insufficiency cuando una agente del FBI (interpretada por Eliza Dushku) está entrevistando a Sheldon por referencias sobre Wolowitz para un trabajo, Sheldon asegura que Wolowitz tiene un "complejo de Edipo" no resuelto, un concepto propio del psicoanálisis.