[1]​ Su área de influencia cubre aproximadamente la mitad del océano Atlántico, desde el Polo Norte hasta la Antártida, el mar del Norte, toda la zona mediterránea y casi todo el continente africano.

Los Estados Unidos han mantenido su presencia naval en el Mediterráneo desde los comienzos del siglo XIX, cuando al principio las fuerzas navales estadounidenses se ocupaban de los piratas berberiscos para impedir que estos interfirieran con el tráfico marítimo.

En 1946, el presidente Harry S. Truman envió el acorazado USS Missouri al este del Mediterráneo para contrarrestar las amenazas soviéticas hacia Turquía e Irán.

El acorazado New Jersey, asignado a la Sexta Flota, atacó objetivos en Líbano en 1983-84.

La Sexta Flota opera también desde otras bases navales italianas: La Spezia, Augusta, Taranto, Brindisi, Gaeta Uno de los puertos importantes usados es la base aeronaval de Rota, usada conjuntamente con la Armada española.

Durante la guerra fría desde Sigonella se controlaban los movimientos de barcos soviéticos en el Mediterráneo.