Hizo sus primeras actividades profesionales en 1954, aunque continuó estudiando Arquitectura en la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), actividad que combinaba con la pantomima (estudiando bajo la dirección del célebre director y mimo Alejandro Jodorowsky).

Como no hablaba mucho inglés, preguntó por el único otro caricaturista de la publicación que hablaba español, el cubano Antonio Prohias, creador de la famosa tira cómica Spy vs.

A partir de ese momento, Sergio emplearía el único espacio que quedaba disponible en la revista.

[3]​ Es conocido (y da demostraciones para que a nadie le quede la menor duda) como el dibujante de historietas más rápido del mundo, por lo que ha llegado a redibujar álbumes suyos enteros para reediciones, al no encontrar los originales.

Además ha hecho sus propias novelas gráficas como Día de los muertos, Sergio Aragonés destruye DC o Sergio Aragonés destruye Marvel, en las que parodia las famosas compañías de cómics y a la festividad mexicana.